Сепсис остается трудноразрешимой задачей как для клиницистов, так и для исследователей [1, 2, 3], а также глобальной проблемой для общественного здравоохранения [4]. Своевременное начало надлежащей антибиотикотерапии является единственной терапией, что несет в себе подтвержденную пользу в контексте выживаемости у пациентов с септическим шоком [5]. При том, что количество вмешательств, не связанных с антибиотиками и подвергнутых тестированию в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), неимоверно выросло, но, несмотря на многообещающие результаты в начале, последующие исследования показали либо нейтральные, либо даже приносящие вред результаты [1]. Почему так? Наиболее частый ответ — «пациенты с сепсисом очень неоднородны (гетерогенны)». Мы хотим напомнить читателям, что предшествующие РКИ сепсиса были экспланаторными исследованиями (explanatory trials; исследованиями, что изучали причинно-следственные связи [прим.переводчика]) со строгими критериями включения/исключения и с конкурентными контролями и плацебо для того, что сделать популяцию исследования гомогенной и максимизировать выявление эффекта вмешательства. В наши дни под влиянием пандемии COVID-19 в исследованиях в критической медицине явно виден сдвиг от эксплораторных исследований к прагматическим исследованиям [6, 7], — либеральные критерии включения/исключения с не-конурентным контролем без плацебо в целях включения более крупной и разнообразной популяции, что всегда повышает гетерогенность пациентов за счет дизайна. Следовательно, если мы соглашаемся с такой прагматической стратегией, мы очевидно получаем меньшие шансы для обнаружения новых методов лечения сепсиса, чем если бы мы продолжали проводить эксплораторные исследования. Для того, чтобы разобраться в этой головоломке, каковую представляет из себя сепсис [1], нам необходимо, в первую очередь, определить понятие «гетерогенность сепсиса». Если мы не определим этого точно, мы будем продолжать терпеть неудачи в поисках решения. Мы предоставляем нашу новую интегративную концепцию гетерогенности на Рис. 1, с помощью которой мы можем продвинутся на пути улучшения пациент-ориентированных исходов.
Очень недооцененным является факт, что гетерогенность сепсиса начинается не с клинических переменных пациента, а с микробиологических переменных. В действительности мы относимся к единственным специалистам, которые вынуждены лечить в одно и тоже время два разных организма: микроорганизм (бактерии, грибы, вирусы, паразиты) и макроорганизм (хозяин), при этом учитывать еще и их многочисленные взаимодействия. Если мы не понимаем «поведения» агента, ставшего причиной развития сепсиса, — микроорганизм, — мы не достигнем успеха ни в его элиминации, ни в улучшении исходов пациентов. Следовательно, первой проблемой, требующей решения, является гетерогенность микроорганизмов: вирулентность (специфично для микроорганизма), бремя (относительно режимов дозирования антибиотиков), компартментализация (имеет отношение к проникновению антибиотиков в специфические органы) и контроль источника (необходимость в дренировании/удалении устройств).
Гетерогенность макроорганизмов (хозяин) — следующая проблема, к которой обращаются Rynne et al. [8]. Эти авторы выполнили ретроспективный анализ подтипов воспалительных биомаркеров из исследования LOVIT для изучения, есть ли различия в эффектах витамина С на подтипы сепсиса. Авторы провели иерархические кластерные анализы (без учителя и с учителем) и обнаружили три явных подтипа с различающейся тяжестью заболевания, все из них предполагали, что витамин С увеличивает летальность. Существуют общие ограничения, с которыми сталкиваются механистические исследования (например, подтипов и эндотипов): отсутствие стандартных анализов с гармонизированной достоверностью и воспроизводимостью, отсутствие параллельной оценки омиков (например, транскриптомики, протеомики, метаболомики, метагеномики) и не-омиков (например, функциональный анализ лейкоцитов, HLA-DR, иммуноглобулинов), степень ответа которых оцениваются в различных компартментах (компартментализированный ответ хозяина) [9], отсутствие последовательных измерений, параллельных естественному течению сепсиса для определения «динамического фенотипа сепсиса» [1]. Недавнее исследование показало, что 46% исходных фенотипов сепсиса в значительной степени изменяются к 3 и 5 дням [10]. Фенотипические исследования изначально ограничены недостатками синдромных определений сепсиса, таким образом сбор образцов на основании определений, что позволяют включать в исследование сепсиса почти треть не-инфицированных пациентов, приводит к неинформативным механизмам и неудовлетворительным прогнозам биомаркеров [11]. Другое ограничение включает в себя сравнимость пациентов: в исследовании Rynne et al. [8] пробы, что были взяты на день 0 у всех пациентов и на день 7 у выживших, генерировали потенциальную предвзятость в отношении времени без смерти (выживаемость). Инновационные статистические и вычислительные подходы (например, кластеринг, разделение и машинное обучение) становятся необходимыми для стандартизации горизонтальной и вертикальной интеграции клинических/физиологических/микробиологических/иммунологических/мультиомических данных и изучения их взаимодействий, гетерогенности лечебного эффекта и предотвращения предвзятости [12]. Также все эти фенотипические исследования не были воспроизведены и валидированы в проспективных исследованиях, выполненных на отдельной популяции пациентов [13]. И, наконец, рассмотрение субфенотипов в изоляции без одновременного рассмотрения других источников гетерогенности будет бесполезным занятием (Рис. 1).
Как разобраться в высоких дозах витамина С в контексте гетерогенности сепсиса? Об этом вмешательстве впервые было сообщено в одноцентровом ретроспективном обсервационном исследовании, что имело очень серьезные ограничения [14], а последующие многочисленные РКИ не показали пользы в выживаемости [15]. Последнее исследование RCT–LOVIT [16] показало не только отсутствие пользы, но и вред. Байесовский анализ этого исследования предоставил дальнейшее подтверждение тому, что витамин С вызывает рост вероятности смерти, тем самым на сегодня нет уже этических оснований для проведения РКИ с этим препаратом [18]. Витамин С играет многогранную роль в метаболизме бактерий и его дефицит оказывает негативное влияние на физиологию бактерий, следовательно, его фармакологическая корректировка при сепсисе может способствовать жизнестойкости бактерий. Недавнее исследование Rynne et al. [8] также подтвердило, что витамин С увеличивает риск смерти среди всех фенотипов. Возможно, что подфенотипы не обладают чувствительностью к выявлению потенциальных различий эффектов, что было показано в других исследованиях сепсиса [19]. С другой стороны, тот факт, что субфенотипы явно различались друг от друга и при этом соотношение рисков было постоянно выше 1 (вред) для всех подфенотипов, является серьезных подтверждением.
Какие последствия несет исследование Rynne et al. [8] для будущего? Во-первых, остро необходимы фенотипические исследования (как без учителя, так и с учителем) для точной деривации и валидации проспективных когорт в целях определения и стандартизации биологической естественной истории сепсиса, проведенные в странах с высокими и средними/низкими доходами. Во-вторых, рандомизированные контролируемые исследования (общий прогностический биомаркер [субфенотип] для множества заболеваний) и комплексные исследования (множество прогностических биомаркеров для распространенного заболевания) могут быть использованы в качестве второй фазы субфенотипических исследований [20]. В-третьих, поскольку все субфенотипические исследования очень подвержены клинической диагностической гетерогенности и предвзятости, приоритет приобретают экспланаторные (не прагматические) ослепленные РКИ, с помощью которых станет возможным оценить эффективность субфенотипической прогностической биологической модели. Заметим, РКИ не только путь к дифференциации между прогностическими и предсказующими фенотипическими маркерами. В-четвертых, мы рекомендуем предварительно разработанное встроенное вспомогательное исследование, разработанное и оснащенное для изучения биологической достоверности субфенотипа до начала РКИ и после его завершения.
Все эти рекомендации нацелены на получение серьезных открытий при исследовании сепсиса, когда одновременно используются механистические и клинические результаты для третьей фазы интервенционного исследования лечения, с конкретной интерпретацией и последующим внедрением в клиническую практику.
References
- Kalil AC (2013) Deciphering the sepsis riddle: we can learn from Star Trek. Crit Care Med 41:2458–2460
- Kalil AC, Sweeney DA (2018) Should we manage all septic patients based on a single defnition? An alternative approach. Crit Care Med 46:177–180
- Perner A, Gordon AC, De Backer D, Dimopoulos G, Russell JA, Lipman J, Jensen JU, Myburgh J, Singer M, Bellomo R, Walsh T (2016) Sepsis:frontiers in diagnosis, resuscitation and antibiotic therapy. Intensive Care Med 42:1958–1969
- Leone M, Lakbar I, Vincent JL (2023) Not available. Rev Epidemiol Sante Publique 71:102176
- Kalil AC, Johnson DW, Lisco SJ, Sun J (2017) Early goal-directed therapy for sepsis: a novel solution for discordant survival outcomes in clinical trials. Crit Care Med 45:607–614
- Ford I, Norrie J (2016) Pragmatic trials. N Engl J Med 375:454–463
- Sweeney DA, Povoa P (2024) What are the clinical and research lessons learned from immunomodulators and other therapies during the COVID19 pandemic? Curr Opin Crit Care 30:420–426
- Rynne, (2024) NEW ICM Ref
- Chinnaiyan AM, Huber-Lang M, Kumar-Sinha C, Barrette TR, ShankarSinha S, Sarma VJ, Padgaonkar VA, Ward PA (2001) Molecular signatures of sepsis: multiorgan gene expression profles of systemic infammation. Am J Pathol 159:1199–1209
- Burnham KL, Davenport EE, Radhakrishnan J, Humburg P, Gordon AC, Hutton P, Svoren-Jabalera E, Garrard C, Hill AVS, Hinds CJ, Knight JC (2017) Shared and distinct aspects of the sepsis transcriptomic response to fecal peritonitis and pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 196:328–339
- Povoa P, Coelho L, Dal-Pizzol F, Ferrer R, Huttner A, Conway Morris A, Nobre V, Ramirez P, Rouze A, Salluh J, Singer M, Sweeney DA, Torres A, Waterer G, Kalil AC (2023) How to use biomarkers of infection or sepsis at the bedside: guide to clinicians. Intensive Care Med 49:142–153
- Lopez de Maturana E, Alonso L, Alarcon P, Martin-Antoniano IA, Pineda S, Piorno L, Calle ML, Malats N (2019) Challenges in the integration of omics and non-omics data. Genes (Basel) 10:238
- Scherger SJ, Kalil AC (2024) Sepsis phenotypes, subphenotypes, and endotypes: are they ready for bedside care? Curr Opin Crit Care 30:406–413
- Kalil AC, Johnson DW, Cawcutt KA (2017) Vitamin C is not ready for prime time in sepsis but a solution is close. Chest 152:676
- Kalil AC (2020) Lack of beneft of high-dose vitamin C, thiamine, and hydrocortisone combination for patients with sepsis. JAMA 323:419–420
- Lamontagne F, Masse MH, Menard J, Sprague S, Pinto R, Heyland DK, Cook DJ, Battista MC, Day AG, Guyatt GH, Kanji S, Parke R, McGuinness SP, Tirupakuzhi Vijayaraghavan BK, Annane D, Cohen D, Arabi YM, Bolduc B, Marinof N, Rochwerg B, Millen T, Meade MO, Hand L, Watpool I, Porteous R, Young PJ, D’Aragon F, Belley-Cote EP, Carbonneau E, Clarke F, Maslove DM, Hunt M, Chasse M, Lebrasseur M, Lauzier F, Mehta S, Quiroz-Martinez H, Rewa OG, Charbonney E, Seely AJE, Kutsogiannis DJ, LeBlanc R, Mekontso-Dessap A, Mele TS, Turgeon AF, Wood G, Kohli SS, Shahin J, Twardowski P, Adhikari NKJ, Investigators L, the Canadian Critical Care Trials G (2022) Intravenous vitamin C in adults with sepsis in the intensive care unit. N Engl J Med 386:2387–2398
- Angriman F, Muttalib F, Lamontagne F, Adhikari NKJ, Investigators L (2023) IV vitamin C in adults with sepsis: a bayesian reanalysis of a randomized controlled trial. Crit Care Med 51:e152–e156
- Kalil AC, Simpson SQ (2023) Vitamin C and sepsis: is Bayesian reanalysis useful to translate the results of frequentist randomized trials? Crit Care Med 51:1100–1102
- van Amstel RBE, Kennedy JN, Scicluna BP, Bos LDJ, Peters-Sengers H, Butler, Cano-Gamez E, Knight JC, Vlaar APJ, Cremer OL, Angus DC, van der Poll T, Seymour CW, van Vught LA (2023) Uncovering heterogeneity in sepsis: a comparative analysis of subphenotypes. Intensive Care Med 49:1360–1369
- Park JJH, Hsu G, Siden EG, Thorlund K, Mills EJ (2020) An overview of precision oncology basket and umbrella trials for clinicians. CA Cancer J Clin 70:125–13
Источник: https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-025-07828-x
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
