Пробелы с исследованиях механизмов PTLP при сепсис-ассоциированном почечном повреждении и улучшение стратегий на основании новых фактических данных. Письмо в редакцию (Critical Care, март 2025)

Уважаемый редактор, 

Наше внимание привлекло исследование, проведенное Jiang and colleagues, которое показало роль белка-переносчика фосфолипидов (phospholipid transfer protein (PLTP) в сепсис-ассоциированном остром почечном повреждении (СА-ОПП) [1]. Это исследование роли PLTP в СА-ОПП предоставило ценную информацию от потенциале PLTP в качестве терапевтической цели. С другой стороны, несколько критических пробелов в механистическом понимании протективных эффектов PLTP ограничивают его терапевтический потенциал. Здесь мы проясняем эти пробелы и предлагаем пути улучшения стратегий на основании недавно полученных фактических данных. 

Это исследование предполагает, что PLTP проявляет свои противовоспалительные эффекты путем нейтрализации LPS и стимуляции клиренса LPS. При этом вовлеченные специфические сигнальные пути, такие как TLR4/NF-κB, остаются недостаточно изученными. Недавние исследования показали, что активация TLR4/NF-κB является ключевым драйвером почечного воспаления при сепсисе [2]. В последующих исследованиях будет необходимо изучить, действительно ли PLTP напрямую модулирует этот путь, используя для этого измерения воспалительных маркеров и ключевых белков ткани почек. 

При том, что в исследовании наблюдалось улучшение митохондриальной структуры у леченных PLTP мышей, молекулярные механизмы, лежащие в основе этого протективного эффекта, остались неясными. Митохондриальная дисфункция, характеризующаяся динамическим и все более повышающимся окислительным стрессом, является отличительным признаком СА-ОПП. Недавняя работа Li et al. [3] вскрыла роль митофагии в смягчении последствий почечного повреждения во время сепсиса. В будущих исследованиях необходимо будет оценить динамические изменения митохондриальных белков и маркеров митофагии для определения того, действительно ли PTLP существенно улучшает митохондриальный качественный контроль. К тому же измерения уровней активных форм кислорода (АФК) и активности антиоксидантных ферментов может прояснить роль PLTP в снижении окислительного стресса.   

Исследование указывает на вовлечение PLTP в улучшение транспорта липидов, но без изучения влияния специфических липидных медиаторов, к примеру cфингозин-1-фосфат (sphingosine-1-phosphate [S1P]). Недавно было показано что S1P, транспорт которого осуществляется с помощью HDL, улучшает почечную микроциркуляцию и снижает воспаление за счет активации рецептора S1P1. Bajwa et al. [4] сообщили, что агонисты рецептора S1P1 ослабляют ишемическое повреждение почек, предполагая наличие потенциальной связи между сигнальными путями PLTP и S1P. В будущих исследованиях необходимо будет измерить уровни S1P в плазме и ткани почек с последующим изучением экспрессии рецептора S1P1 в целях определения протективных эффектов PLTP, опосредованных этими путями.

Исследование больше сосредоточено на PLTP mРНК и экспрессии белка, но пренебрегает потенциальной эпигенетической регуляцией некодирующей РНК. Сепсис-индуцируемые эпигенетические модификации, такие как метиляция ДНК и ацетиляция гистона, могут в значительной степени нарушать экспрессию гена [5]. Более того, miРНК, — miR-155 и miR-146a, — вовлечены в регуляцию воспалительных ответов. В будущих исследованиях необходимо найти ответ на вопрос, действительно ли экспрессия PLTP модулируется эпигенетическими изменениями или miРНК, ответ на который предоставит более полное понимание их регуляторных механизмов. 

В заключение, — при том, что исследование предоставляет глубокое понимание роли PLTP в СА-ОПП, его механистические пробелы препятствуют разработке целевых стратегий лечения. Путем интеграции недавно полученных фактических данных о сигнальных путях TLR4/NF-κB, о митохондриальной дисфункции, S1P-опосредованных путях и эпигенетической регуляции, в будущих исследованиях станет возможным преодоление указанных выше пробелов и позволит сделать очередной шаг вперед на пути понимания потенциала PLTP как терапевтической цели при СА-ОПП.           

References

1. Jiang W, Song L, Gong W, et al. The role of phospholipid transfer protein in sepsis-associated acute kidney injury. Crit Care. 2025;29(1):33. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05253-6.
2. Yubolphan R, Kobroob A, Kongkaew A, et al. Berberine mitigates sepsis-associated acute kidney injury in aged rats by preserving mitochondrial integrity and inhibiting TLR4/NF-κB and NLRP3 inflammasome activations. Antioxidants (Basel). 2024;13(11):1398. https://doi.org/10.3390/antiox13111398.
3. Li T, Qu J, Hu C, et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) suppresses mitophagy through disturbing the protein interaction of PINK1-Parkin in sepsis-associated acute kidney injury. Cell Death Dis. 2024;15(7):473. https://doi.org/10.1038/s41419-024-06826-z.
4. Bajwa A, Huang L, Kurmaeva E, et al. Sphingosine 1-phosphate receptor 3-deficient dendritic cells modulate splenic responses to ischemia-reperfusion injury. J Am Soc Nephrol. 2016;27(4):1076–90. https://doi.org/10.1681/ASN.2015010095.
5. Zhao S, Liao J, Shen M, et al. Epigenetic dysregulation of autophagy in sepsis-induced acute kidney injury: the underlying mechanisms for renoprotection. Front Immunol. 2023;14:1180866. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1180866.

Источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-025-05310-0