Уважаемый редактор,
В своем недавно опубликованном исследовании Chang et al. [1] особо отметили критическую проблему в менеджменте сепсиса: отсутствие этиологических данных в культуро-негативных случаях, что осложняет концепцию терапевтической целесообразности. Их крупное многоцентровое когортное исследование показало, что, в то время как эмпирическая антибиотикотерапия выглядела более «надлежащей» (на основании соблюдения клинических рекомендаций) в культуро-негативных случаях, чем в культуро-позитивных случаях (на основании профилей чувствительности причинных патогенов), пациенты из первой группы показывали худшие исходы (летальность).
Мы предлагаем переосмыслить понимание «надлежащей» антибиотикотерапии, учитывая уникальные проблемы культуро-негативного сепсиса.
При интерпретации этих, явно противоречивых, результатов следует учитывать несколько моментов, что ставят под сомнение адекватность определения «надлежащая терапия», основанного на критериях, полученных из культуро-позитивных случаев, но применяющихся в качестве ориентиров при лечении пациентов с культуро-негативным сепсисом. Более того, критерии включения/исключения исследования подразумевают чрезвычайно высокий риск предвзятости, особенно при дифференциальной классификации, при котором вероятность ошибочной классификации различается между группами [2]. Решение этой проблемы требует тщательного изучения диагностических протоколов в целях минимизации предвзятости и большей уверенности в точной стратификации случаев сепсиса.
Во-первых, в исследовании для выявления бактериального сепсиса применялись только стандартные бактериологические (культуральные) методы, исключая другие технологии выявления, такие как современные молекулярные методы. Такой подход в наше время выглядит устаревшим, особенно сейчас, когда доступны инструменты «быстрой микробиологии», что разработаны не только для снижения времени до начала эффективной терапии пациентов с сепсисом [3], но и для снижения случаев «культуро-негативного сепсиса». К тому же авторы не сообщают, насколько объем крови на микробиологические посевы был достаточным, что является критическим фактором, поскольку недостаточный объем пробы коррелирует со снижением результатов диагностики и с большей частотой отрицательных бактериологических посевов [4]. Без этой информации сравнение между группами становится менее достоверным. В любом случае, молекулярная диагностика, включая метагеномную последовательность, представляет многообещающий прогресс в идентификации патогенов в культуро-негативных случаях, также преодолевая ограничения, свойственные стандартным технологиям, такими как недостаточное количество крови в пробе.
Определенным бактериальным патогенам свойственно ускользать от выявления с помощью традиционных бактериологических методов и примером из учебника может послужить Legionella pneumophila, что вызывает внебольничную пневмонию (community-acquired pneumonia [CAP]) или системное заболевание, часто полностью отвечающее критериям сепсиса [5]. Диагноз, как правило, опирается на выявление антигена в моче или на полимеразную цепную реакцию (polymerase chain reaction [PCR]) в пробах, взятых из дыхательного тракта [5]. Следуя критериям включения/исключения исследования Chang et al. [1], случай тяжелого заболевания, вызванного Legionella (болезнь легионеров), когда преобладают внелегочные проявления, может быть отнесен к категории «надлежащего лечения» тогда, когда эмпирическая, ведомая клиническими рекомендациями медицинская терапия при подозрении на инфекцию центральной нервной системы начинается при наличии лихорадки, нарушения сознания и дезориентации и подразумевает назначение ванкомицин плюс цефтриаксон или цефотаксим и, возможно, ампициллин [6].
Это подчеркивает необходимость во внедрении молекулярной и быстрой диагностики в лечение сепсиса. К тому же в эпоху строго контроля за антибиотиками, терапия с сужением спектра, что нацелена на определенные патогены, должна получить приоритет. Было бы полезно в этом исследовании описать спектр используемой в обеих группах антибиотикотерапии.
Во-вторых, авторы признают ограничения в генерализации их результатов за пределы бактериального сепсиса. Но это не исключает возможности того, что часть культуро-негативных случаев имели не-бактериальную инфекционную этиологию: вирусы, грибы, паразиты [7, 8, 9]. Современные определения сепсиса и септического шока согласно Сепсис-3 не являются патоген-чувствительными [10]. Это ограничение диктует необходимость в патоген-агностических стратегиях для обретения уверенности в том, что и не-бактериальная этиология скрупулезно выявляется и подвергается надлежащему лечению. Рассматривая вирусный сепсис, как наиболее вероятный не-бактериальный сценарий, риски эмпирической антибактериальной терапии обсуждаются десятилетия [11]. Яркий пример — внебольничная пневмония: в тяжелых случаях клинические руководства рекомендуют бета-лактам плюс макролид, при необходимости с дополнительным покрытием Pseudomonas или метиллин-резистентного Staphylococcus aureus [12]. При том, что ассоциация меду цефалоспорином третьего поколения плюс азитромицин соответствует рекомендациям, просить о проведении ретроспективного PCR анализа в целях поиска вирусного патогена уже неуместно. С большой вероятностью такие сценарии случались в этом исследовании, что очередной раз поднимает вопросы об определениях целесообразности и чрезмерного использования антибиотиков.
В-третьих, другим, потенциально недооцененным, риском является подлинное отсутствие инфекционного процесса в подгруппе «культуро-негативных» случаев, что может быть объяснено иммунно-опосредованными воспалительными состояниями, имитирующими сепсис. Авторы признают, что неэффективное тестирование или технические проблемы могли оказать влияние на результаты их исследования. И здесь имеется множество убедительных объяснений отсутствию микробиологических результатов и самое распространенное из них — предшествующее воздействие антибиотиков, как основная причина отрицательных микробиологических посевов крови при культуро-негативном эндокардите (blood culture-negative endocarditis [BCNE]), как наиболее частой «культуро-негативной» сущности в области инфекционных заболеваний [13]. Тем не менее, диагноз BCNE основывается на результатах объективных исследований в виде вегетаций на клапанах сердца или на современных методах (к примеру, метагеномное секвенирование), впрочем, как и на гистопатологии, что могут помочь отличить инфекционный процесс от не-инфекционного процесса, такого как тромботический эндокардит [13]. Определения сепсиса, даже после достижения консенсуса в 2016 году, остаются противоречивыми и в некоторой степени субъективными, так как полагаются на то, что инфекцию необходимо подозревать у любого пациента с необъяснимой дисфункцией любого органа [10]. К сожалению на сегодня нет ни универсального биомаркера, позволяющего диагностировать имеющуюся инфекцию (какой бы не была причина), ни патобиологического отличительного признака, что позволил бы отличить сепсис от инфекции. Но даже при выявлении инфекции любого типа на сегодня нет никаких средств, позволяющих без сомнений установить причинно-следственную связь между инфекционным процессом и имеющейся органной дисфункцией, как это можно сделать, например, при инфаркте миокарда, когда можно полагаться на конкретные данные в виде подъема сегмента ST [14]. До момента обнаружения «чаши Святого Грааля», а именно биомаркеров, что позволят быструю диагностику инфекции и сепсиса, каждое исследование в этой области может быть подвержено риску включения случаев, что совсем не связаны с инфекцией. В исследовании, что во всем полагается на традиционные бактериологические методы, вклад случаев, ошибочно причисленных к сепсису, будет значительным, особенно это касается группы «культуро-негативных» пациентов, тем самым еще больше компроментируя ассоциацию между «надлежащим лечением» и клиническими исходами.
В заключение — «культуро-негативный» сепсис необходимо интерпретировать буквально, для описания случаев, при которых стандартные технологии микробиологических посевов не дают никаких результатов, а не как синоним сепсиса без возбудителя/патогена. Становится обязательной быстрая идентификация патогенов с использованием всех доступных методов, включая молекулярную диагностику. Эти инструменты являются неотъемлемой частью современной микробиологии, но их результаты следует разумно интерпретировать во избежание гипердиагностики. Что же касается надлежащей терапии, то расхождения между генотипом и фенотипом не являются редкостью и должны учитываться при принятии решения об эмпирической терапии, основанного, например, на выявленных генах резистентности [16]. На Рис. 1 мы суммировали проблемы и решения при менеджменте «культуро-негативного» сепсиса.
Мы поддерживаем интеграцию передовых методов диагностики в клиническую практику в целях совершенствования прецизионного менеджмента сепсиса и снижения зависимости от эмпирических руководящих принципов, что не всегда адекватно решают проблему «культуро-негативных» случаев.
И, наконец, определение антибиотикотерапии как «надлежащей», полагается исключительно на соблюдении рекомендаций и упускает из виду несоответствия между эмпирической антибиотикотерапией и актуальной этиологией, что приводит к ненадлежащему применению антибиотиков со всеми вытекающими из этого неблагоприятными последствиями.
References
- Chang Y, Oh JH, Oh DK, Lee SY, Hyun DG, Park MH, Lim CM, Korean Sepsis Alliance (KSA) investigators. Culture-negative sepsis may be a different entity from culture-positive sepsis: a prospective nationwide multicenter cohort study. Crit Care. 2024;28(1):385.
- Pham A, Cummings M, Lindeman C, Drummond N, Williamson T. Recognizing misclassification bias in research and medical practice. Fam Pract. 2019;36(6):804–7.
- Liborio MP, Harris PNA, Ravi C, Irwin AD. Getting up to speed: rapid pathogen and antimicrobial resistance diagnostics in sepsis. Microorganisms. 2024;12(9):1824.
- Michael Miller J, Binnicker MJ, Campbell S, Carroll KC, Chapin KC, Gonzalez MD, Harrington A, Jerris RC, Kehl SC, Leal SM, Patel R, Pritt BS, Richter SS, Robinson-Dunn B, Snyder JW, Telford S, Theel ES, Thomson RB, Weinstein MP, Yao JD. Guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2024 update by the infectious diseases society of America (IDSA) and the American Society for microbiology (ASM). Clinic Infect Diseases. 2024. https://doi.org/10.1093/cid/ciae104.
- Rello J, Allam C, Ruiz-Spinelli A, Jarraud S. Severe Legionnaires’ disease. Ann Intensive Care. 2024. https://doi.org/10.1186/s13613-024-01252-y.
- The Korean Society of Infectious Diseases. Clinical practice guidelines for the management of bacterial Meningitis in Adults in Korea. Infect Chemother. 2012;44(3):140–63.
- Hartlage W, Imlay H, Spivak ES. The role of empiric atypical antibiotic coverage in non-severe community-acquired pneumonia. Antimicrob Steward Healthc Epidemiol. 2024;4(1): e214.
- Lochkart SR. Current Epidemiology of Candida Infection. Clinical Microb News. 2014;36(17):131–6.
- White NJ. Severe Malaria. Malar J. 2022;21(1):284.
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–10.
- Lin GL, McGinley JP, Drysdale SB, Pollard AJ. Epidemiology and immune pathogenesis of viral sepsis. Front Immunol. 2018;9:2147.
- Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, Cooley LA, Dean NC, Fine MJ, Flanders SA, Griffin MR, Metersky ML, Musher DM, Restrepo MI, Whitney CG. Diagnosis and treatment of adults with community-acquired Pneumonia. an official clinical practice guideline of the american thoracic society and infectious diseases society of America. American J Respiratory Critical Care Med. 2019;200(7):e45-67. https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST.
- McHugh J, Saleh OA. Updates in Culture-Negative Endocarditis Pathogens. 2023;12(8):1027.
- IDSA Sepsis Task Force. Infectious diseases Society of America (IDSA) position statement: Why IDSA did not endorse the surviving sepsis campaign guideline. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1631–5.
- Sprung CL, Trahtemberg U. What definition should we use for sepsis and septic shock? Crit Care Med. 2017;45(9):1564–7.
- Yee R, Dien Bard J, Simner PJ. The genotype-to-phenotype dilemma: How should laboratories approach discordant susceptibility results? J Clin Microbiol. 2021;59(6):e00138-e220.
Источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-024-05240-3