В отделении интенсивной терапии (ОИТ) пациенты с угрожающими жизни состояниями получают комплексную терапию. Клиническая фармакология составляет заметную часть этой комплексной терапии, при этом лечащий врач и клинический фармаколог балансируют в мириадах медикаментов, режимов их дозирования и ответах пациента на лечение. Искусственный интеллект (ИИ) имеет потенциал для коренных изменений на этом поле деятельности. Вашему вниманию представляется редакторская статья, в которой объясняется, каким образом ИИ может усовершенствовать клиническую фармакологию в ОИТ, включая его применение, возможности и предстоящие трудности (Рис. 1*)
Сложность клинической фармакологии у пациентов ОИТ заключается во множестве критических заболеваний, требующих множества лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств у пациентов ОИТ непредсказуема по причине органной дисфункции и лекарственных взаимодействий. Стандартная фармакология может потерпеть неудачу в таких сложных условиях, следовательно, требуется холистический подхода, в котором клинические фармакологи играют главные роли.
Возможности ИИ в ОИТ и реальные приложения
ИИ может быстро обрабатывать огромные массивы данных и выявлять ранее неизвестные закономерности, предлагая мощный инструмент в оптимизации клинической фармакологии в ОИТ.
- Персонализация режимов дозирования
На сегодня оптимизация дозы производится с помощью фармакометрики, в которой используются математические модели для предсказания воздействия лекарственного средства и предоставления адекватного режима дозирования. Алгоритмы машинного обучения ( Machine learning [ML]) могут дополнять эти традиционные подходы путем предложения в реальном времени рекомендаций по режимам дозирования. В сравнительном исследовании Woilard et al. [1] модели ML превзошли Байесовские оценки (Bayesian estimation) в прогнозировании воздействия лекарственного средства. Аналогичным образом Yoon et al. [2] показали, что их модели машинного обучения превзошли популяционные фармакокинетические модели при прогнозировании концентраций такролимус (tacrolimus) у пациентов после трансплантации печени. Сочетание машинного обучения и традиционных фармакокинетических подходов, как это показали Hughes and Keizer в своей работе с ванкомицином, снизило ошибки прогнозирования и поддержало прозрачность (transparency) традиционных моделей [3]. Авторы показали дополнительную ценность и целесообразность внедрения такого подхода в существующее программное обеспечение для точного дозирования. Delange et al. [4] разработали несколько моделей машинного обучения, предсказывающих чрезмерное или недостаточное воздействие в качестве ориентиров при терапии нефракционированным гепарином пациентов ОИТ. Verhaeghe et al. [5] разработали модели машинного обучения, обладающие возможностью в предсказании концентраций пиперациллина у пациентов ОИТ, внедрив количественную оценку неопределенности для принятия обоснованных решений. В совсем недавнем анализе Verhaeghe et al. [6] применили гибридную модель фармакокинетики и машинного обучения для прогнозирования концентраций антибиотиков в единой модели для ОИТ. Все эти исследования убедительно показали, что интеграция обеих технологий позволяет применять лекарственные средства с большей эффективностью и персонализацией, при этом терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) применяется более целенаправленно и позволяет проводить тонкие настройки фармакологических методов лечения.
- Прогнозирование ответа на лекарство или лечебного ответа
ИИ может предвидеть динамические изменения у критически больных пациентов, поддерживая тем самым фармакологические вмешательства. Komorowski et al. [7] разработали ИИ-клинициста для управления лечением сепсиса и показали снижение летальности при внешней валидации. Подобным образом Sikora et al. [8] использовали неконтролируемое обучение по выявлению новых фармакофенотипов у пациентов ОИТ, улучшая понимание ответа на лекарственное средство. ИИ также использовался в целях прогнозирования ответа на вазопрессин у пациентов с септическим шоком [9] и паттернов медикаментозного введения, связанных с перегрузкой жидкостью [10]. К тому же ИИ имеет явные возможности в улучшении фармакологического надзора в ОИТ путем постоянного мониторинга ответов пациента на лекарственные средства с ранним выявлением признаков развития неблагоприятных реакций.
- Поддержка клинического решения
ИИ может усовершенствовать поддержку клинического решения (clinical decision support [CDS]) путем интеграции клинических данных, полученных в реальном времени, с исследованиями и клиническими руководствами в целях достижения более надлежащего лечения. В особенности это может принести большую пользу в ОИТ, когда системы на основе машинного обучения снизят ошибки медикаментозной терапии в неонатальных ОИТ, уделяя большее внимание пациентам с высоким риском клинически важного взаимодействия лекарственных средств [12]. Возможности ИИ в извлечении неструктурированных данных из электронных историй болезни (electronic health records [EHRs]) имеют потенциал в улучшении эффективности CDS.
- Оптимизация клинических исследований
Клинические исследования часто включают в себя тщательно отобранную популяцию пациентов, что препятствует обобщаемости результатов. ИИ может разблокировать данные в реальном времени для более совершенного понимания клинической фармакологии в разнообразной популяции пациентов ОИТ и, тем самым, оптимизировать дизайн исследования. Liu et al. [13] использовали инструмент «the Trial Pathfinder AI» в целях симуляции клинических исследований с очень широкими критериями включения, удваивая когорту подходящих пациентов с минимальными эффектом на соотношение серьезных рисков исследования (trial hazard ratios). Такой подход предполагал, что большая пропорция пациентов, что были неподходящими для оригинального исследования, с большой вероятностью также получат пользу от исследуемого вмешательства. Другой многообещающей разработкой является использование цифровых двойников, как, например созданные компанией TwinRCTs™, что симулируют контрольную группу в рандомизированных клинических исследованиях [14]. Все это повышает статистическую мощность, снижая при этом продолжительность исследования, и позволяет большему количеству пациентов получать активное лечение. Следовательно, ИИ приведет к большей эффективности в распределении ресурсов при проведении клинических исследований.
Трудности и ограничения ИИ в фармакологии критических состояний
Внедрение ИИ в ОИТ встречает на своем пути несколько проблем, что недавно были описаны детально. Проблемы включают в себя качество данных, клиническую валидацию, доверие, прозрачность и регулирование [15].
- Качество данных и интеграция: системы на основе ИИ для оптимального функционирования требуют высококачественных и всеобъемлющих данных. Неполные или непоследовательные данные могут приводить с неточным прогнозам.
- Клиническая валидация и надежность: совсем немного моделей ТТ были подвергнуты внешней или проспективной валидации, что поднимает вопрос об их достоверности;
- Доверие и прозрачность: модели ИИ часто функционируют как «черные ящики» (black boxes), что делает затруднительным для клиницистов понимание процессов принятия решения искусственным интеллектом. Клиницисты обладают базовыми знаниями о традиционных фармакокинетических методах, что применяются при разработке лекарственных препаратов, в то время как большинство клиницистов не знакомы с методами ИИ в отношении генерации фармакологических рекомендаций. Очевидно, что настало время интеграции ИИ в медицинское образование, что, в скором времени, повысит доверие клиницистов и прозрачность методов ИИ;
- Вопросы регуляции и этики: быстрая эволюция ИИ в клинической фармакологии требует быстрых обновлений клинических руководств, касающихся разработки лекарственных препаратов и других фармакологических исследований для создания ясных регуляторных и этических правил.
Выводы
ИИ имеет потенциал для закрытия пробелов в клинической фармакологии для ОИТ. Его применение находится в диапазоне от персонализации режимов дозирования лекарственных средств и прогностической аналитики до оптимизации клинических исследований и медицинского образования. До того времени, пока проблемы остаются, — качество данных, валидация, доверие и регуляторные вопросы, — ИИ может усовершенствовать процесс принятия клинического решения в ОИТ, дополняя традиционные фармакологические подходы. Для полной реализации потенциала ИИ необходим комплексный подход, при котором ИИ не заменяет, а дополняет клинициста и клинического фармаколога.
References
- Woillard J-B, Labriffe M, Debord J, Marquet P (2021) Tacrolimus exposure prediction using machine learning. Clin Pharmacol Ther 110:361–369
- Yoon SB, Lee JM, Jung CW, Suh KS, Lee KW, Yi NJ, Hong SK, Choi Y, Hong SY, Lee HC (2024) Machine-learning model to predict the tacrolimus concentration and suggest optimal dose in liver transplantation recipients: a multicenter retrospective cohort study. Sci Rep 14:19996
- Hughes JH, Keizer RJ (2021) A hybrid machine learning/pharmacokinetic approach outperforms maximum a posteriori Bayesian estimation by selectively flattening model priors. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol 10:1150–1160
- Delange B, Bouzille G, Gouin I, Launey Y, Mansour A, Cuggia M, Maamar A (2024) Applying machine learning for prescriptive support: a use case with unfractionated heparin in Intensive Care Units. Stud Health Technol Inform 316:1739–1743
- Verhaeghe J, Dhaese SAM, De Corte T, Vander Mijnsbrugge D, Aardema H, Zijlstra JG, Verstraete AG, Stove V, Colin P, Ongenae F, De Waele JJ, Van Hoecke S (2022) Development and evaluation of uncertainty quantifying machine learning models to predict piperacillin plasma concentrations in critically ill patients. BMC Med Inform Decis Mak 22:224
- Verhaeghe J, Corte TD, Waele JJD, Ongenae F, Hoecke SV (2024) Designing a pharmacokinetic machine learning model for optimizing betalactam antimicrobial dosing in critically ill patients. In: Editor (ed) Book designing a pharmacokinetic machine learning model for optimizing beta-lactam antimicrobial dosing in critically ill patients. Association for Computing Machinery, City, pp 311–317
- Komorowski M, Celi LA, Badawi O, Gordon AC, Faisal AA (2018) The artificial intelligence clinician learns optimal treatment strategies for sepsis in intensive care. Nat Med 24:1716–1720
- Sikora A, Jeong H, Yu M, Chen X, Murray B, Kamaleswaran R (2023) Cluster analysis driven by unsupervised latent feature learning of medications to identify novel pharmacophenotypes of critically ill patients. Sci Rep 13:15562
- Scheibner A, Betthauser KD, Bewley AF, Juang P, Lizza B, Micek S, Lyons PG (2022) Machine learning to predict vasopressin responsiveness in patients with septic shock. Pharmacotherapy 42:460–471
- Keats K, Deng S, Chen X, Zhang T, Devlin JW, Murphy DJ, Smith SE, Murray B, Kamaleswaran R, Sikora A (2024) Unsupervised machine learning analysis to identify patterns of ICU medication use for fluid overload prediction. medRxiv: 2024.2003.2021.24304663
- McGuire RJ, Yu SC, Payne PRO, Lai AM, Vazquez-Guillamet MC, Kollef MH, Michelson AP (2021) A pragmatic machine learning model to predict carbapenem resistance. Antimicrob Agents Chemotherapy. https:// doi. org/ 10. 1128/ aac. 00063- 00021
- Yalçın N, Kaşıkcı M, Çelik HT, Allegaert K, Demirkan K, Yiğit Ş, Yurdakök M (2023) Development and validation of a machine learning-based detection system to improve precision screening for medication errors in the neonatal intensive care unit. Front Pharmacol 14:1151560
- Liu R, Rizzo S, Whipple S, Pal N, Pineda AL, Lu M, Arnieri B, Lu Y, Capra W, Copping R, Zou J (2021) Evaluating eligibility criteria of oncology trials using real-world data and AI. Nature 592:629–633
- Fisher C How to position clinical trials with digital twins for regulatory success. UNLEARN. White Paper downloaded from https:// www. unlea rn. ai/ clini cal- resea rch. Last accessed 3 Sept 2024
- Yoon JH, Pinsky MR, Clermont G (2022) Artificial intelligence in critical care medicine. Crit Care 26:75