Как применять ингибиторы натрий-глюкоза котранспортера-2 у критически больных пациентов? Статья редактора (Intensive Care Med, декабрь 2024)

Posted on by admin

С момента получения разрешения на лечение диабета 2 типа показания к назначению ингибиторов натрий-глюкоза котранспортера 2 (Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors [SGLT2i]) расширились и включили хроническую болезнь почек (ХБП) и сердечную недостаточность. Только в США около 5 миллионов людей с сердечной недостаточностью получают терапию SGLT2i [1]. Следовательно, можно ожидать роста поступлений в отделения интенсивной терапии (ОИТ) пациентов, получающих лечение SGLT2i. 

Принцип действия и клинические показания: основной эффект SGLT2i — взаимодействие с белками SGLT-2 в почечных извитых проксимальных канальцах и ингибирование реабсорбции отфильтрованной глюкозы, что приводит к осмотическому диурезу и снижению уровня глюкозы крови [2]. Наряду с этим подавляется реабсорбция натрия, что приводит к увеличению элиминации натрия в дистальных канальцах с подавлением системы ренин-ангиотензин со вторичной кардиопротекцией. При этом диуретический эффект не выраженный, что связано с компенсаторными механизмами, ускоряющими реабсорбцию натрия в сегментах нефронов, расположенных ниже [3]. Также SGLT2i индуцируют вазодилятацию, улучшают функцию эндотелия, снижают окислительный стресс и влияют на факторы, что способствуют воспалению и фиброзу, а также увеличивают продукцию глюкагона путем стимуляции кетогенеза [2]. На сегодня применение SGLT2i рекомендовано: (1) пациентам с диабетом 2 типа как с ХБП, так и без ХБП; (2) пациентам с сердечной недостаточностью (как со сниженной фракцией выброса, так и с сохраненной фракцией выброса) с целью снижения риска сердечно-сосудистой госпитализации и смерти [4] и (3) пациентам с ХБП для снижения риска прогрессирования болезни почек и развития острого почечного повреждения (ОПП) [5]. 

Неблагоприятные события

Риск гипогликемии или эугликемического кетоацидоза: SGLT2i снижают уровни глюкозы крови, потребность в инсулине и соотношение инсулин-глюкагон. Метаболизм смещается в сторону окисления жиров, что приводит к росту продукции печенью кетоновых тел. SGLT2i также снижают активность Na⁺-K⁺АТФазы (снижение потребления АТФ), что приводит к смещению метаболизма от гликолиза до окисления жирных кислот. Снижение активности других путей, генерирующих АТФ, снижает продукцию аммиака, что повреждает  кислотную экскрецию и может привести к развитию метаболического ацидоза, особенно в случаях дефицита инсулина, метаболического стресса и низкого потребления углеводов [6]. Риск кетоацидоза удваивается у пациентов с диабетом 2 типа (2.12 [1.49–3.04]), но этого не происходит у пациентов без диабета [5].      

При острых состояниях риск кетоацидоза низкий. Одноцентровое исследование в периоперационных условиях показало, что частота кетоацидоза составила 1.1% при экстренных процедурах против 0.17% при плановых процедурах [7]. В обзоре 47 случаев кетоацидоза модификация диеты до и после бариатрической хирургии стала основным фактором риска [8]. В многоцентровом, не ослепленном, рандомизированном, контролируемом исследовании DEFENDER, проведенном в 22 отделениях интенсивной терапии (ОИТ), критически больные пациенты с одной органной дисфункцией, которые ранее не получали SGLT2i, были рандомизированы на получающих SGLT2i против плацебо в течение 14 дней [9]. Не наблюдалось различий в иерархическом композитном исходе (госпитальная летальность, инициация почечно-заместительной терапии (ПЗТ) и длительность пребывания в ОИТ). Наблюдалось только два эпизода гипогликемии, но ни одного эпизода с кетоацидозом. В исследовании DARE-19, что рандомизировало 1 250 пациентов, госпитализированных с коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19) и, по крайней мере, с одним кардиометаболическим фактором риска, на терапию SGLT2i против плацебо, не наблюдалось тяжелых неблагоприятных событий, а только лишь два случая невыраженного кетоацидоза [10]. В исследовании случай-контроль пациентов ОИТ с диабетом 2 типа, получающих эмпаглифлозин и инсулин, терапия SGLT2i не показала существенных ассоциаций с изменениями кислотно-щелочного баланса, гипогликемией, кетоацидозом или с ухудшением функции почек [11].       

Риск инфекции мочевого тракта: растет беспокойство по поводу того, что SGLT2i могут потенциально увеличивать риск развития инфекций мочевого тракта (urinary tract infections [UTIs]). При этом клинические исследования сообщили только о небольшом росте развития UTIs (1.08 [1.02–1.15]) без указаний на тяжелые UTIs (1.07 [0.9– 1.27]) [5]. В исследовании DEFENDER критически больных пациентов не было сообщено об увеличении риска UTIs [9]. 

Риск ОПП: терапия SGLTi в начале может приводить к росту сывороточной концентрации креатинина и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [12]. Но этот эффект временный. Факт в том, при при хронических состояниях общий риск развития ОПП с SGLT2i по сравнению с плацебо снижается на 23% (0.77 [0.7–0.84]) [5]. 

В исследовании DARE-19 не наблюдалось существенного риска снижения органной дисфункции или смерти, или улучшения в клиническом восстановлении. ОПП развивалось с наименьшей частотой в группе SGLT2i, чем в группе плацебо, но при статистически не существенном различии (4.2% vs 5.8%, 0.70 [0.42–1.17]) [10]. Аналогичным образом исследование DEFENDER указало на незначительное снижение ПЗТ (10.9% vs 15.1% в контрольной группе, 0.76 [0.51–1.18]) [9]. Взятое все вместе, SGLT2i могут снижать риск ОПП при острых состояниях и эта гипотеза сейчас проходит проверку в крупном исследовании пациентов ОИТ (NCT05468203). 

Остановка и возобновление терапии

SGLT2i в ОИТ: Американская ассоциация диабета рекомендует, что следует избегать назначения SGLT2i в случае тяжелого заболевания у людей с кетонемией или кетонурией, при продолжительном голодании и хирургических процедурах, а также не применять рутинно при менеджменте диабета в госпитале до получения доказательств безопасности [13]. С другой стороны, не было выявлено сигналов в отношении безопасности ни в исследовании DARE-19, ни в исследовании DEFENDER [9, 10]. Более того, исследование EMPEROR (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure) показало, что резкое прекращение приема SGLT2i может иметь негативные последствия. Шесть тысяч девятьсот девять пациентов с сердечной недостаточностью были случайным образом распределены на две группы, SGLT2i или плацебо, принимающих препараты в течение одного или трех лет. После прекращения терапии (на основании протокола) было обнаружено, что риск в группе плацебо оставался без изменений, в то время как у пациентов, получавших SGLT2i, риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности возрос с 10.7 (95% confidence interval (CI) 9.0–12.6) до 17.0 (95% CI 12.6–22.1) событий на 100 пациенто-лет [14]. Также было высказано предположение, что SGLT2i могут приводить к избавлению от венозного застоя у пациентов с острой сердечной недостаточностью. Одноцентровое исследование показало увеличение на 25% кумулятивного темпа диуреза в течение 5 дней без влияния почечную функцию [15]. Таким образом клиницистам необходимо взвешивать риски отмены против рисков продолжения терапии SGLT2i. По причине того, что SGLT2i индуцируют натрийурез, снижение артериального давления и увеличивают риск метаболического ацидоза, прекращение терапии ими необходимо рассматривать в случаях шока, как и в случаях тяжелого метаболического ацидоза или при тяжелых инфекциях мочевого тракта [2]. Продолжение терапии следует рассматривать у пациентов с сердечной недостаточностью, но с тщательным мониторингом потенциальных неблагоприятных событий, постоянно взвешивая риск и пользу. В случае развития кетоацидоза рекомендовано лечение инсулином и декстрозой. 

И, наконец, остается все еще неясным, какие пациенты ОИТ получат пользу от лечения SGLT2i, оптимальные показания и временные рамки терапии, а также влияние на менеджмент ОПП и исходы ОПП. 

References 

  1. Talha KM, Butler J, Greene SJ et al (2023) Population-level implications of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for heart failure with pre-served ejection fraction in the US. JAMA Cardiol 8:66–73. https:// doi. org/ 10. 1001/ jamac ardio. 2022. 4348 
  2. Braunwald E (2022) Gliflozins in the management of cardiovascular disease. New Engl J Med 386:2024–2034. https:// doi. org/ 10. 1056/ nejmr a2115 011 
  3. Packer M, Wilcox CS, Testani JM (2023) Critical analysis of the effects of SGLT2 inhibitors on renal tubular sodium, water and chloride homeo-stasis and their role in influencing heart failure outcomes. Circulation 148:354–372. https:// doi. org/ 10. 1161/ circu latio naha. 123. 064346 
  4. McDonagh TA, Metra M et al (2024) 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Hear Fail 26:5–17. https:// doi. org/ 10. 1002/ ejhf. 3024 
  5. Baigent C, Emberson Jonathan R, Haynes R et al (2022) Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 400:1788–1801. https:// doi. org/ 10. 1016/ s0140- 6736(22) 02074-8 
  6. Palmer BF, Clegg DJ (2021) Euglycemic ketoacidosis as a complication of SGLT2 inhibitor therapy. CJASN 16:1284–1291. https:// doi. org/ 10. 2215/ cjn. 17621 120 
  7. Mehta PB, Robinson A, Burkhardt D, Rushakoff RJ (2022) Inpatient perioperative euglycemic diabetic ketoacidosis due to sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors—lessons from a case series and strategies to decrease incidence. Endocr Pr 28:884–888. https:// doi. org/ 10. 1016/j. eprac. 2022. 06. 006 
  8. Thiruvenkatarajan V, Meyer EJ, Nanjappa N et al (2019) Perioperative diabetic ketoacidosis associated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: a systematic review. Br J Anaesth 123:27–36. https:// doi. org/ 10. 1016/j. bja. 2019. 03. 028 
  9. Tavares CAM, Azevedo LCP, Rea-Neto Á et al (2024) Dapagliflozin for Critically Ill Patients With Acute Organ Dysfunction. JAMA 332:401–411. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2024. 10510 
  10. Kosiborod MN, Esterline R, Furtado RHM et al (2021) Dapagliflozin in patients with cardiometabolic risk factors hospitalised with COVID-19 (DARE-19): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 9:586–594. https:// doi. org/ 10. 1016/ s2213- 8587(21) 00180-7 
  11. Mårtensson J, Cutuli SL, Osawa EA et al (2023) Sodium glucose co-transporter-2 inhibitors in intensive care unit patients with type 2 diabe-tes: a pilot case control study. Crit Care 27:189. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 023- 04481-y 
  12. Adamson C, Docherty KF, Heerspink HJL et al (2022) Initial Decline (“dip”) in Estimated Glomerular Filtration Rate Following Initiation of Dapagliflo-zin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Insights from DAPA-HF. Circulation 146:438–449. https:// doi. org/ 10. 1161/ circu latio naha. 121. 058910 
  13. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR et al (2022) 16. Diabetes care in the hospital: standards of care in diabetes-2023. Diabetes Care 46:S267–S278. https:// doi. org/ 10. 2337/ dc23- s016 
  14. Packer M, Butler J, Zeller C et al (2023) Blinded withdrawal of long-term randomized treatment with empagliflozin or placebo in patients with heart failure. Circulation 148:1011–1022. https:// doi. org/ 10. 1161/ circu latio naha. 123. 065748 
  15. Schulze PC, Bogoviku J, Westphal J et al (2022) Effects of early empagli-flozin initiation on diuresis and kidney function in patients with acute decompensated heart failure (EMPAG-HF). Circulation 146:289–298. https:// doi. org/ 10. 1161/ circu latio naha. 122. 059038

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-024-07704-0

ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа критически больные пациенты польза и риск