Сепсис или дисрегуляция иммунитета вызывает полиорганную дисфункцию, что приводит к высокой частоте поступлений в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и летальности [1]. Лимфоциты необходимы для иммунного ответа при сепсисе, при этом лимфопения связана с возрастанием уязвимости к вторичным инфекциям, с более тяжелым течением сепсиса и летальностью [2]. Предшествующие исследования анализировали количество лимфоцитов в фиксированных временных точках, пренебрегая их динамической природой и наличием ассоциации с прогнозом сепсиса. Более того, в отличие от других иммунных биомаркеров, таких как HLA-DR, количество лимфоцитов доступно для оценки, что делает их ценным маркером при продолжительном мониторинге иммунного статуса. Целью этого исследования стало выявление гетерогенных траекторий лимфоцитов у пациентов с сепсисом путем группового моделирования (group-based trajectory modeling [GBTM]) [3], при котором учитываются несбалансированные панели и пропущенные значения.
Исследование было ретроспективным и основывалось на данных из «the Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) v3.1». Мы выбрали 24 792 взрослых пациента с сепсисом, диагноз которого был поставлен на основании критериев Сепсис-3, поступивших в ОИТ. После исключения пациентов с указанием на длительный прием стероидов, трансплантацию, наличие злокачественных заболеваний, ревматические или гематологические заболевания, осталось 12 078 случаев. Среди них 3152 пациента имели как минимум два измерения количества лимфоцитов в течение 7 дней пребывания в ОИТ, которые и были включены в окончательный анализ. Летальность составила 24.6%.
Для определения траекторий лимфоцитов нами был применен GBTM с выбором трех моделей (Рис.1*), в основании которых лежали Akaike и Bayesian информационные критерии, а также клиническая рациональность. Траектория 1 или класс «Быстрое-медленное снижение» (Rapid-slow decrease) включила в себя 525 (16.7%) пациентов и характеризовалась быстрым снижением количества лимфоцитов в первые три дня и далее снижение замедлилось. Траектория 2 или класс «Стабильная» включила 1453 (46.1%) пациентов с относительно стабильным количеством лимфоцитов. В траекторию 3 или «Быстрое-медленное повышение» вошли 1174 (37.2%) пациентов, где наблюдалось быстрое повышение количества лимфоцитов в первые три дня с последующим медленным повышением до относительно низких уровней. Исходные характеристики между тремя траекториями существенно различались (Таблица 1*). Пациенты из траектории 3 имели наибольшее время пребывания в госпитале, у них были выше оценки по шкалам APSIII, OASIS и MELD, большая распространенность сопутствующей патологии и наибольшая 28-дневная летальность (22.9%). И наоборот, пациенты из траектории 1 имели наименьшее время госпитализации, но с более высокими оценками по шкале SIRS и наибольшую 7-дневную летальность (12%).
Анализ регрессии Кокса и кривые выживаемости Каплан-Мейера использовались для изучения взаимосвязей между траекториями лимфоцитов и летальностью. По сравнению с траекторией 2, траектория 3 несла ассоциацию с увеличением 28-дневной летальности (HR 1.61, 95% CI 1.34–1.92, p < 0.001), в то время как траектория 1 была связана с более высокой 7-дневной летальностью (HR 1.58, 95% CI 1.16–2.15, p = 0.004). После корректировки на вмешивающиеся факторы траектория 3 оставалась независимым фактором риска 7-дневной и 28-дневной летальности, тогда как траектория 1 такого не показала (Таблица 2*). Кривая выживаемости показала различия между траекториями в отношении 28-дневной летальности (Рис. 2*). Согласно результатам регрессии Кокса, траектория 1 показала наивысшую летальность в первые 7 дней, но после 7 дней ее кривая летальности совпала с кривой траектории 2, тогда как траектория 3 имела наивысшую летальность на 7-дневном промежутке. Анализ подгрупп, стратифицированный на коморбидность, не показал значительных взаимодействий между траекториями количества лимфоцитов и любой сопутствующей патологией, что, возможно, позволяет предположить, что коморбидность не оказывает влияния на ассоциацию между траекториями и клиническими исходами.
Отчётливые траектории количества лимфоцитов позволяют судить о различиях в иммунных профилях и клинических исходах при сепсисе. Траектория 1 с изначально высоким количеством лимфоцитов показала ассоциацию с высокими оценками по шкале SIRS и 7-дневной летальностью, что, возможно, отражает провоспалительный фенотип сепсиса. И наоборот, траектория 3 с относительно низким количеством лимфоцитов показала корреляции с высокой 28-дневной летальностью, что, возможно, свидетельствует об иммуносупрессивном профиле. Эти паттерны согласуются с результатами предшествующих исследований, показывающих, что ранняя смерть при сепсисе обусловлена выраженным воспалением, в то время как поздняя смерть больше ассоциирована с иммуносупрессией [4]. Эти результаты подчеркивают потенциальную роль тщательно подобранной терапии в соотвествии с различиями в подтипах сепсиса. В частности, пациенты с провоспалительным профилем (Траектория 1) могут получить пользу от противовоспалительных препаратов, таких как кортикостероиды или улинастатин [5]. Для пациентов с иммуносупрессивным профилем (Траектория 3) более специфической терапией может стать применение иммуностимуляторов, таких как тимозин α1, восстанавливающий количество лимфоцитов, или IL-7, который способствует пролиферации лимфоцитов и препятствует апоптозу [5]. В отношении пациентов со стабильной траекторией (Траектория 2), что представляют большую часть случаев с наименьшей летальностью, то здесь целесообразным будет проведение стандартной терапии согласно современным клиническим руководствам.
В заключение, у пациентов с сепсисом с помощью GBTM были выявлены
три отчетливых траектории количества лимфоцитов. Траектория 3 стала строгим предиктором 7-дневной и 28-дневной летальности, в то время как траектория 1 была ассоциирована с ранней смертью. Эти результаты поддерживают разработку новых стратегий менеджмента сепсиса. В будущих проспективных исследованиях необходимо сосредоточиться на изучении эффективности целевой иммунной терапии в разных траекториях в целях лучшего понимания потенциальных взаимодействий между иммунной терапией и подгруппами сепсиса.
References
- Ye Q, Wang X, Xu X, Chen J, Christiani DC, Chen F, Zhang R, Wei Y. Serial platelet count as a dynamic prediction marker of hospital mortality among septic patients. Burns Trauma. 2024. https://doi.org/10.1093/burnst/tkae016/7693876.
- Wang Z, Zhang W, Chen L, Lu X, Tu Y. Lymphopenia in sepsis: a narrative review. Critical Care. 2024;28:315.
- Nagin DS, Jones BL, Passos VL, Tremblay RE. Group-based multi-trajectory modeling. Stat Methods Med Res. 2018;27(7):2015–23.
- Delano MJ, Ward PA. Sepsis-induced immune dysfunction: can immune therapies reduce mortality? J Clin Invest. 2016;126(1):23–31.
- Liu D, Huang SY, Sun JH, Zhang HC, Cai QL, Gao C, Li L, Cao J, Xu F, Zhou Y, Guan CX. Sepsis induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options. Mili Med Res. 2022;9:56.
*Примечание: см. рисунки и таблицы по ссылке ниже
Источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-024-05186-6