Применение системных кортикостероидов при сепсисе относится к широко обсуждаемому в последнее время вопросу. Современные клинические руководства предлагают использовать низкие дозы гидрокортизона внутривенно у взрослых пациентов с вазопрессор-зависимым сепсисом [1, 2]. Еще более горячий вопрос — насколько необходимо дополнительное назначение флудкортизона, по поводу чего рекомендаций в клинических руководствах не содержится [1, 2]. Сам по себе ацетат флудкортизона является неактивным про-лекарством, что активируются путем гидроксилирования печеночными эстеразами или псевдоэстеразами. Он обладает сильной минеракортикоидной активностью, при этом глюкокортикоидная активность его минимальна. Действительно ли минералкортикоидные или не-минералкортикоидные эффекты на иммунитет или сосуды [3] предоставляют дополнительную клиническую пользу, остается неопределенным (Таблица 1).
Наиболее цитируемое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), в котором сравнили гидрокортизон с сочетаниями гидрокортизон плюс флудкортизон или плацебо, обнаружило общее улучшение клинических исходов. В исследовании CORTICUS 499 пациентов с септическим шоком не показали различий в летальности, но у получавших гидрокортизон плюс флудкортизон пациентов намного быстрее обращался вспять шок, чем у пациентов с гидрокортизоном плюс плацебо [4]. Исследование ADRENAL рандомизировало 3800 пациентов с септическим шоком, находящихся на механической вентиляции, и сообщило об отсутствии различий в 90-дневной летальности между гидрокортизоном и плацебо, при этом указало на более быстрое разрешение шока [5]. Первое РКИ, что сравнило гидрокортизон плюс флудкортизон, было опубликовано в 2002 году. В нем рандомизации подверглись 299 пациентов с септическим шоком и было показано снижение 28-дневной летальности в группе пациентов, получивших гидрокортизон плюс флудкортизон [6]. В исследовании APROCCHSS, что включило в себя 1241 пациентов с септическим шоком, было обнаружено снижение 90-дневной летальности у тех, кто получал гидрокортизон плюс флудкортизон (50 мг per os) по сравнению с плацебо, а также ассоциацию с большим количеством дней, свободных от вазопрессоров и органной недостаточности [7]. Только два РКИ напрямую сравнили гидрокортизон плюс флудкортизон с гидрокортизоном. Одно из них, исследование COIITS с 509 пациентами с септическим шоком и полиорганной недостаточностью, сообщило о 3% абсолютном снижении госпитальной летальности на фоне приема гидрокортизона плюс флудкортизона, но это снижение не было статистически значимым. При этом не наблюдалось значительной статистической разницы в других основных клинических исходах. Второе исследование было небольшим, одноцентровым, открытым, включило в себя 66 пациентов с септическим шоком, в котором было показано несущественное (4.6%) абсолютное снижение краткосрочной летальности при применении гидрокортизона плюс флудкортизона по сравнению с только лишь гидрокортизоном [9].
Поскольку исследований, что напрямую сравнивали гидрокортизон плюс флудкортизон с только лишь гидрокортизоном явно недостаточно, некоторые исследователи использовали все имеющиеся фактические данные с целью косвенной оценки эффекта гидрокортизона плюс флудкортизона против гидрокортизона с помощью сетевого мета-анализа. В одной из таких попыток байесовскому анализу подверглись 17 исследований (n = 7688 пациентов) [10]. Общие суммарные комбинированные прямые и непрямые фактические данные свидетельствовали в пользу гидрокортизона плюс флудкортизона по сравнению с только лишь гидрокортизоном (risk ratio [RR] 0.88, 95% CI 0.74 to 1.03, 94.3% probability of superiority) в отношении последующей летальности от всех причин. С другой стороны, оставалась неопределенность и в большей части за счет непрямых фактических данных. Аналогичные результаты были получены в другом мета-анализе, в который были включены еще и обсервационные исследования, включая исследования с имитацией целей (target-emulated trials) [11]. Оба обзора пришли к заключению о необходимости в проведении крупного многоцентрового РКИ. Индивидуал-пациент мета-анализ не наблюдал пользы от гидрокортизона в отношении летальности у пациентов с септическим шоком, но взаимодействие, направленное на выживание, принесло пользу тем, кто принимал флудкортизон [12]. Большое, имитирующее цель исследование (emulated target-trial), в котором использовались реальные данные, наблюдало аналогичное снижение летальности (−3.7%, 95% CI −4.2 to −3.1), что и в исследовании COIITS, у взрослых с септическим шоком, получавших норэпинефрин [13]. Повторный анализ выявил, что польза в отношении летальности от добавления флудкортизона к гидрокортизону чаще наблюдалась тогда, когда источником шока стала внебольничная пневмония [14, 15].
В контексте этих неопределенностей Walsham et al. [16] сообщают о взаимосвязях между дозой флудкортизона и реакцией сосудов на септический шок (Fludrocortisone Dose Response Relationships and Vascular Responsiveness in Septic Shock) в своем исследовании FluDReSS второй фазы, что было посвящено поиску ответа на важный ответ в отношении фармакокинетики и фармакодинамики флудкортизона в популяции септического шока. Исследование FluDReSS был многоцентровым, рандомизированным и открытым, включило в себя 153 пациента с септическим шоком, получающих внутривенный гидрокортизон (200 мг/сутки), с оценкой трех доз флудкортизона (50, 100 или 200 мкг/сутки per os в течение 7 дней) и последующим сравнением этих пациентов с пациентами, не получившими флудкортизон. Не наблюдалось значительных различий между группами ни по основному результату, небо времени до разрешения шока, ни по рецидиву шока, а также по параметрам органной недостаточности и другим вторичным исходам. Размер выборки был недостаточно мощным для оценки влияния на летальность, но наблюдалось возможное снижение 28-дневной летальности у пациентов с более высокими дозами флудкортизона. Все пациенты получали назначенные лекарственные средства, случаи пропуска приема препаратов были редкими. Ограничения исследования включили отсутствие ослепления, отсутствие стандартизации целевых показателей гемодинамики и процесса отлучения от вазопрессоров, а также раннее прекращение исследования в связи с медленным набором пациентов (только 50% от запланированного). По причине ограниченного размера выборки интерпретация клинических результатов очень затруднена. Но не менее важно то, что не наблюдалось сигналов вреда.
Результаты исследования FluDReSS, касающиеся фармакодинамики и фармакокинетики, весьма интересны, даже несмотря на имеющиеся ограничения, что позволяет не только по новому взглянуть на ситуацию, но и задать важные вопросы для лучшего понимания того, а как именно применять адъювантную терапию флудкортизоном при сепсисе. После приема флудкортизон измерялся у 74 пациентов (74/115, 64%) из трех флудкортизоновых групп и определялся в плазме у 97% через час после приема. Медиана концентрации составила 261 нг/л [interquartile range: 156–334], при этом индивидуальная вариабельность между пациентами была существенной. После корректировки на уровни перед началом приема и на элиминацию препарата не наблюдалось различий между тремя разными режимами дозирования. Корреляция между вазоактивной-инотропной шкалой (vasoactive-inotropic score [VIS]) и уровнями флудкортизона в плазме была слабой в начале и фактически эта корреляция пропадала к третьему часу после приема. Предшествующее исследование фармакокинетики обнаружило, что после приема флудкортизона per os в плазме он обнаруживается только в двух третей пациентов с септическим шоком, при этом наблюдается очень большая вариабельность в его концентрациях в плазме [17].
В этом исследовании также показана очень заметная вариабельность в уровнях флудкортизона в плазме, что, вероятно, связано с нарушениями интестинальной абсорбции ± изменениями в его метаболизме в печени. При том, что стандартные тесты функции печени между группами не отличались, эти тесты совсем не обязательно указывают на функциональность в терминах метаболизм ксенобиотиков. Не наблюдалось различий в артериальном давлении, в балансе электролитов плазмы и в балансе жидкости, что позволяет предположить наличие минимального минералкортикоидного эффекта, что опять же, возможно, связано с вариабельностью абсорбции и/или проблемами метаболизма. Даже после тестирования трех режимов дозирования, как это было сделано в исследовании FluDReSS, осталось неясным, а какой из них следует применять в будущих РКИ или стоит ожидать появления внутривенной формы, что предоставит более ясную фармакокинетику и облегчит тестирование.
Вопрос о том, считаются ли объединенные непрямые (или косвенные) фактические данные в пользу сочетания гидрокортизона с флудкортизоном достаточными, остается предметом обсуждения. Как бы то ни было, такая комбинация не содержится в современных клинических руководствах, а применение этой комбинации у взрослых пациентов с вазопрессор-зависимым сепсисом не получило широкого распространения. Для ответа на этот вопрос требуется проведение РКИ с достаточной мощностью, но такое исследование требует выборку размером более 5000 пациентов, так делает его проведение делом далекого будущего [13].
References
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 021- 06506-y
- Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B et al (2024) 2024 focused update: guidelines on use of corticosteroids in sepsis, acute respiratory distress syndrome, and community-acquired pneumonia. Crit Care Med 52:e219–e233. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 006172
- Nethathe GD, Lipman J, Anderson R et al (2024) Glucocorticoids with or without fludrocortisone in septic shock: a narrative review from a biochemical and molecular perspective. Br J Anaesth 132:53–65. https:// doi. org/ 10. 1016/j. bja. 2023. 10. 034
- Sprung CL, Annane D, Keh D et al (2008) Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358:111–124. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a0713 66
- Venkatesh B, Finfer S, Cohen J et al (2018) Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 378:797–808. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1705 835
- Annane D (2002) Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288:862. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 288.7. 862
- Annane D, Renault A, Brun-Buisson C et al (2018) Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med 378:809–818. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1705 716
- COIITSS Study Investigators, Annane D, Cariou A et al (2010) Corticoster-oid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA 303:341–348. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2010.2
- Labib HA, Hassan AI, Kamaly AM et al (2022) Evaluation of the role of hydrocortisone either alone or combined with fludrocortisone in the outcome of septic shock in adults. Ain-Shams J Anesthesiol 14:60. https:// doi. org/ 10. 1186/ s42077- 022- 00259-6
- Teja B, Berube M, Pereira TV et al (2024) Effectiveness of fludrocortisone plus hydrocortisone versus hydrocortisone alone in septic shock: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 209:1219–1228. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 202310- 1785OC
- Lai P-C, Lai C-H, Lai EC-C, Huang Y-T (2024) Do we need to administer fludrocortisone in addition to hydrocortisone in adult patients with septic shock? An updated systematic review with bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials and an observational study with target trial emulation*. Crit Care Med 52:e193–e202. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 006161
- Pirracchio R, Annane D, Waschka AK et al (2023) Patient-level meta-anal-ysis of low-dose hydrocortisone in adults with septic shock. NEJM Evid. https:// doi. org/ 10. 1056/ EVIDo a2300 034
- Bosch NA, Teja B, Law AC et al (2023) Comparative effectiveness of fludro-cortisone and hydrocortisone vs hydrocortisone alone among patients with septic shock. JAMA Intern Med 183:451. https:// doi. org/ 10. 1001/ jamai ntern med. 2023. 0258
- Teja B, Pereira TV, Law AC et al (2024) Effectiveness of fludrocortisone and hydrocortisone versus hydrocortisone alone in septic shock with and without pneumonia. Intensive Care Med 50:1535–1537. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07552-y
- Heming N, Renault A, Kuperminc E et al (2024) Hydrocortisone plus fludrocortisone for community acquired pneumonia-related septic shock: a subgroup analysis of the APROCCHSS phase 3 randomised trial. Lancet Respir Med 12:366–374. https:// doi. org/ 10. 1016/ S2213- 2600(23) 00430-7
- Walsham J, Hammond N, Blumenthal A et al (2024) Fludrocortisone dose–response relationship in septic shock: a randomised phase II trial. Intensive Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07616-z
- Polito A, Hamitouche N, Ribot M et al (2016) Pharmacokinetics of oral fludrocortisone in septic shock. Brit J Clin Pharma 82:1509–1516. https:// doi. org/ 10. 1111/ bcp. 13065