Действительно ли пролонгированная инфузия бета-лактамных антибиотиков улучшает исходы у критически больных пациентов с сепсисом? Время сказать да. Мнение редактора (Critical Care, ноябрь 2024)

Posted on by admin

Сепсис остается важной глобальной проблемой здравоохранения и лидирующей причиной смерти критически больных пациентов во всем мире [1]. Бета-лактамные антибиотики широко используются в качестве важного компонента антибиотикотерапии у пациентов с сепсисом. Бактериальная активность бета-лактамных антибиотиков несет временную зависимость, а на клиническую эффективность оказывает влияние продолжительность действия свободного препарата, концентрация которого должна оставаться выше минимальной ингибирующей концентрации (the minimum inhibitory concentration [MIC]) для целевого патогена. Следовательно, пролонгированная (расширенная или продолжительная) инфузия бета-лактамных антибиотиков выглядит целесообразной стратегией, так предоставляет большую стабильность концентрации свободного препарата и эта концентрация превышает MIC в течение более длительного времени, чем при интермиттирующих способах применения [2]. Во многих исследованиях уже показаны фармакологическое обоснование и потенциальные клинические преимущества стратегий пролонгированной инфузии бета-лактамных антибиотиков критически больным пациентам с сепсисом [3]. При этом недавние международные консенсусы и клинические руководства уже содержат рекомендации по применению стратегии пролонгированной инфузии бета-лактамных антибиотиков критически больным пациентам [4, 5, 6]. Основываясь на «среднем качестве» фактических данных, клиническое руководство Компании по выживанию при сепсисе (the Surviving Sepsis Campaign) внесло «слабую» рекомендацию для пролонгированной инфузии бета-лактамных антибиотиков пациентам с сепсисом и септическим шоком [7]. 

С другой стороны, два исследования, опубликованные в JAMA, показали отрицательные результаты. В исследовании MERCY (607 пациентов) не наблюдалось значительных различий в основном композитном исходе или во вторичных исходах между двумя группами [8]. Возможно, это исследование было недостаточно мощным для выявления небольших, но клинически очень значимых результатов. Совсем недавно было опубликовано рандомизированное клиническое исследование BLING III, на сегодня наиболее крупное исследование по этой теме [9]. Несмотря на то, что только клиническое излечение стало положительным результатом при сравнении пролонгированной против прерывистой инфузии (55.7% vs 50.0%, соответственно; P < 0.001), но  абсолютная 90-дневная летальность (24.9% vs 26.8%, соответственно), госпитальная летальность (23.3% vs 25.0%, соответственно) и летальность в ОИТ (17.1% vs 18.4%, соответственно) были несколько ниже в группе пролонгированной инфузии. Тем самым, добавление данных исследования BLING III в предыдущие мета-анализы скорее поддержат, чем опровергнут пользу стратегий пролонгированной инфузии бета-лактамных антибиотиков.         

Abdul-Aziz and colleagues [10] выполнили систематический обзор и мета-анализ, включив 18 РКИ (9108 критически больных взрослых с сепсисом и септическим шоком). Результаты показали, что пролонгированная инфузия бета-лактамных антибиотиков несла ассоциацию со снижением 90-дневной летальности, летальности в ОИТ и ростом клинического излечения [10]. В целях дальнейшей верификации достоверности выводов и недопущения ложно-положительных или ложно-отрицательных результатов мы провели последовательный анализ исследования (trial sequential analysis [TSA]), в основе которого лежала работа Abdul-Aziz et al. Для построения Z-кривой мы использовали модель случайных эффектов. Было показано, что результаты исследования Abdul-Aziz et al. [10] последовательны, но требуют дальнейшего изучения. Все выше сказанное свидетельствует в пользу того, что пришло время согласится с тем, что пролонгированная инфузия бета-лактамных антибиотиков может улучшать клинические исходы у критически больных пациентов с сепсисом. 

References

  1. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395(10219):200–11.
  2. Veiga RP, Paiva JA. Pharmacokinetics-pharmacodynamics issues relevant for the clinical use of beta-lactam antibiotics in critically ill patients. Crit Care. 2018;22(1):233.
  3. Li X, Long Y, Wu G, et al. Prolonged vs intermittent intravenous infusion of beta-lactam antibiotics for patients with sepsis: a systematic review of randomized clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Ann Intensive Care. 2023;13(1):121.
  4. Hong LT, Downes KJ, FakhriRavari A, et al. International consensus recommendations for the use of prolonged-infusion beta-lactam antibiotics: endorsed by the American College of Clinical Pharmacy, British Society for Antimicrobial Chemotherapy, Cystic Fibrosis Foundation, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Infectious Diseases Society of America, Society of Critical Care Medicine, and Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2023;43(8):740–77.
  5. Abdul-Aziz MH, Alffenaar JC, Bassetti M, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a position paper(). Intensive Care Med. 2020;46(6):1127–53.
  6. Guilhaumou R, Benaboud S, Bennis Y, et al. Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Societe Francaise de Pharmacologie et Therapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Societe Francaise d’Anesthesie et Reanimation-SFAR). Crit Care. 2019;23(1):104.
  7. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47(11):1181–247.
  8. Monti G, Bradic N, Marzaroli M, et al. Continuous vs intermittent meropenem administration in critically ill patients with sepsis: the MERCY randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(2):141–51.
  9. Dulhunty JM, Brett SJ, De Waele JJ, et al. Continuous vs Intermittent beta-Lactam Antibiotic Infusions in Critically Ill Patients With Sepsis: The BLING III Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024.
  10. Abdul-Aziz MH, Hammond NE, Brett SJ, et al. Prolonged vs intermittent infusions of beta-lactam antibiotics in adults with sepsis or septic shock: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2024.
  11. Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. A multicenter randomized trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(11):1298–305.

Источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-024-05139-z

бета-лактамные антибиотики пролонгированная инфузия сепсис септический шок