Редактору,
Мы с большим интересом причитали статью You et al. [1], в которой авторы предоставили ценную информацию в отношении сравнительной эффективности барицитиниб против тоцилизумаб у механически вентилируемых пациентов с COVID-19. При том, что результаты этого исследования очень важны, особенно в отношении снижения 30-дневной летальности в группе барицитиниб, мы полагаем, что проблема с путаницей в показаниях к применению, возможно, не была решена, что могло оказать значительное влияние на результаты.
Такая путаница в показаниях возникает, когда тяжесть заболевания влияет на назначение терапии, что приводит к предвзятости (bias) при сравнении результатов между группами. В этом исследовании пациенты в группе тоцилизумаб имели более тяжелое течение заболевания в исходе по сравнению с пациентами из группы барицитиниб. Несмотря на то, что авторы применили подбор/сопоставление пациентов (propensity score matching [PSM]) для лучшего баланса в исходных характеристиках, данные позволяют предположить, что в группе тоцилизумаб находились более тяжелые пациенты, что может объяснить наблюдаемые различия в летальности. Следует отметить, что пациенты в группе тоцилизумаб имели более длительную механическую вентиляцию до назначения препарата, здесь чаще применялась экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) и пациенты в этой группе имели более выраженную коморбидность, что видно из таблицы, размещенной в дополнительных материалах. Эти факторы убедительно свидетельствуют о том, что тоцилизумаб с большей вероятностью назначался пациентам в критическом состоянии, что потенциально искажает сравнение смертности в пользу барицитиниб.
Далее, в то время как PSM эффективен в балансировке наблюдаемых переменных, он не подходит для полной оценки неизмеряемых или остаточных вмешивающихся факторов, таких как временные рамки введения препаратов относительно прогрессирования заболевания или специфических клинических критериев, что влияют на выбор терапии. Медиана введения барицитиниб составила 8 дней, тогда как тоцилизумаб часто назначался в однократной дозе. Такие различия в длительности лечения и фармакодинамике могут также оказывать влияние на результаты. Барицитиниб со своими более широкими противовоспалительными эффектами и при длительном применении может предоставить более выраженное снижение воспаления, в то время как однократная доза тоцилизумаб может ограничивать его эффект у критически больных пациентов.
Более того, исследование не предоставило существенных деталей в отношении критериев, что использовались для определения, действительно ли пациенты получили барицитиниб или тоцилизумаб помимо аналогичных показаний при общем рассмотрении [2]. Без понимания процесса принятия клинического решения очень трудно изучить степень, с которой вмешивающиеся факторы (показания к применению) оказывают влияние на результаты. Если тоцилизумаб преимущественно применялся у пациентов с более быстрым прогрессированием заболевания или при более рефракторном течении заболевания, то более высокая летальность в этой группе может отражать именно тяжесть заболевания, а не различия в эффективности лекарственных средств [3].
Может быть полезным рассматривать анализ подгрупп в целях исключения пациентов, требующих полного парентерального питания, так как эти пациенты показывают непереносимость энтерального питания, что типично для наиболее тяжелых критически больных пациентов с неблагоприятными индикаторами прогноза, такими как шкала SOFA [4]. В этой популяции критически больные пациенты с большей вероятностью получат внутривенную терапию, включая тоцилизумаб. Это может представлять потенциальный вмешивающийся фактор, так как предпочтение к тоцилизумаб в этой подгруппе может отражать невозможность приема лекарственных средств per os (барицитиниб), а не относительную эффективность лекарственного средства. Следовательно, эти факторы диспропорционально влияют на летальность в группе тоцилизумаб, что опять же осложняет прямое сравнение.
В свете высказанных выше опасений мы предполагаем, что в будущих исследованиях необходимо рассмотреть использование шкал SOFA или APACHE II при PSM для лучшего контроля различий в исходной тяжести заболевания. Если данные о SOFA или APACHE II недоступны, подбор можно осуществлять, используя лабораторные данные, ассоциированные со шкалами SOFA или APACHE II, на момент поступления в ОИТ или интубации трахеи в качестве показателя тяжести заболевания [5, 6, 7]. Внедрение этих переменных может смягчить влияние вмешивающихся факторов и придать большую убедительность выводам. Как и более детальный время-зависимый анализ в виде длительности механической вентиляции или временных рамок применения препаратов, что может более ясно показать эффекты терапии у критически больных пациентов.
И, наконец, рандомизированные контролируемые исследования остаются золотым стандартом для решения вышеуказанных проблем, но только с использованием более детальных методов статистического сопоставления, что может помочь провести более точное сравнение между барицитиниб и тоцилизумаб в этой популяции критически больных пациентов.
References
- You S-H, Baek MS, Kim TW, Jung S-Y, Kim W-Y. Baricitinib versus tocilizumab in mechanically ventilated patients with COVID–19: a nationwide cohort study. Crit Care. 2024;28(1):282.
- Liu LT, Tsai JJ. Unveiling COVID–19 treatment strategies for immunocompromised individuals: terapeutic innovations and latest findings. Hoboken: Wiley; 2024. p. e14900.
- Trøseid M, Arribas JR, Assoumou L, Holten AR, Poissy J, Terzić V, et al. Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adults with severe or critical COVID–19 (Bari-SolidAct): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Crit Care. 2023;27(1):9.
- Lopez-Delgado JC, Servia-Goixart L, Grau-Carmona T, Bordeje-Laguna L, Portugal-Rodriguez E, Lorencio-Cardenas C, et al. Factors associated with the need of parenteral nutrition in critically ill patients after the initiation of enteral nutrition therapy. Front Nutr. 2023;10:1250305.
- Vicka V, Januskeviciute E, Miskinyte S, Ringaitiene D, Serpytis M, Klimasauskas A, et al. Comparison of mortality risk evaluation tools efficacy in critically ill COVID–19 patients. BMC Infect Dis. 2021;21:1–7.
- Beigmohammadi MT, Amoozadeh L, Rezaei Motlagh F, Rahimi M, Maghsoudloo M, Jafarnejad B, et al. Mortality predictive value of APACHE II and SOFA scores in COVID–19 patients in the intensive care unit. Can Respir J. 2022;2022(1):5129314.
- Roddy J, Wells D, Schenck K, Santosh S, Santosh S. Tocilizumab versus baricitinib in patients hospitalized with COVID–19 pneumonia and hypoxemia: a multicenter retrospective cohort study. Crit Care Explor. 2022;4(5):e0702.
источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-024-05116-6