Мы благодарим Luo et al. [1, 2] за их комментарии в отношении нашего исследования. На наше исследование оказали влияние пандемия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) и связанное с этим ограничение финансирования, что привело к досрочному прекращению исследования и повлияло на статистическую мощность. На это было четко и ясно указано в нашей работе. Наблюдаемая 28-дневная летальность в группе только лишь гидрокортизона составила 23.7% и практически не отличалась от таковой в исследовании ADRENAL (22.3%) [3]. Представление о том, что глюкокортикоиды несут пользу пациентам с более тяжелым септическим шоком, весьма противоречиво. Post hoc анализ чувствительности пациентов исследования ADRENAL, отвечающих критериям включения исследования APROCCHHS (более тяжелый шок), не показал какой-либо эффект от лечения гидрокортизоном [4].
В отношении данных фармакокинетики флудкортизона после его энтерального введения, то здесь наблюдалось значительное снижение количества пациентов, у которых проводился сбор образцов крови для анализа фармакокинетики. Согласно протокола, фармакокинетические исследования необходимо проводить между первым и пятым днями после включения, следовательно часть пациентов были «потеряны» в связи с отменой флудкортизона, к примеру, из-за разрешения шока, или по причине перевода пациента из отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в связи со смертью. Ни у одного пациента не имелось данных об уровнях флудкортизона сразу после первого его приема, сразу после рандомизации, при этом у большей части пациентов уровни флудкортизона измерялись по меньшей мере через 24 часа (см. Рис. S4 в [1]). В подгруппе из 30 пациентов мы имеем несколько проб крови для фармакокинетики флудкортизона, взятые в последовательные временные точки, но об этих результат будет сообщено в отдельной рукописи.
Механизм потенциально полезных эффектов флудкортизона, если таковые присутствуют, требует дальнейшего изучения. Предшествующие данные, изучавшие гуморальные и геномные механизмы, полученные в большом когортном исследовании пациентов с септическим шоком, позволяют предположить об отсутствии взаимосвязи между как альдостероном плазмы[5], так и экспрессией рецепторов генов минералкортикоидов [6] с летальностью или с разрешением шока на фоне кортикостероидов. Ранее полученные данные показывают, что определенные эндотипы, в основе которых лежит транскриптомное профилирование, могут нести ассоциацию с чувствительностью к кортикостероидам [7], но это предположение требует валидации в крупном исследовании.
Мы согласны с тем, что изучение подгрупп иммунных клеток и клеточных сигнальных путей, что вносят свой вклад в различающиеся клинические исходы, может в будущем улучшить наше понимание чувствительности к кортикостероидам при септическом шоке.
References
- Walsham J, Hammond N, Blumenthal A, Cohen J, Myburgh J, Finfer S, Evans D, Peake S, Kruger P, McCullough J, Johnk L, Ghelani D, Billot L, Shan S, Meyer J, Rajbhandari D, Koch C, Bellomo R, Burrell LM, Young M, Rob-erts M, Mackenzie L, Medley G, Dalton J, Venkatesh B (2024) Fludrocorti-sone dose-response relationship in septic shock: a randomised phase II trial. Intensiv Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07616-z
- Luo M, Wan Z (2024) Is fludrocortisone the missing piece in septic shock? A closer look. Intensiv Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07672-5
- Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, Billot L, Correa M, Glass P, Harward M, Joyce C, Li Q, McArthur C, Perner A, Rhodes A, Thompson K, Webb S, Myburgh J, ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group (2018) Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med. 378(9):797–808. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1705 835
- Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, Billot L, Glass P, Joyce C, Li Q, McArthur C, Perner A, Rhodes A, Thompson K, Webb S, Myburgh J (2019) Hydrocortisone compared with placebo in patients with septic shock satisfying the sepsis-3 diagnostic criteria and APROCCHSS study inclusion criteria: a post hoc analysis of the ADRENAL trial. Anesthesiology 131(6):1292–1300
- Cohen J, Bellomo R, Billot L, Burrell LM, Evans DM, Finfer S, Hammond NE, Li Q, Liu D, McArthur C, McWhinney B, Moore J, Myburgh J, Peake S, Pretorius C, Rajbhandari D, Rhodes A, Saxena M, Ungerer JPJ, Young MJ, Venkatesh B (2020) Plasma cortisol, aldosterone, and ascorbic acid concentrations in patients with septic shock do not predict treatment effect of hydrocortisone on mortality. A nested cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 202(5):700–707
- Cohen J, Blumenthal A, Cuellar-Partida G, Evans DM, Finfer S, Li Q, Ljung-berg J, Myburgh J, Peach E, Powell J, Rajbhandari D, Rhodes A, Senabouth A, Venkatesh B (2021) The relationship between adrenocortical candidate gene expression and clinical response to hydrocortisone in patients with septic shock. Intensiv Care Med 47(9):974–983. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 021- 06464-5
- Antcliffe DB, Burnham KL, Al-Beidh F, Santhakumaran S, Brett SJ, Hinds CJ, Ashby D, Knight JC, Gordon AC (2019) Transcriptomic signatures in sepsis and a differential response to steroids. From the VANISH randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 199(8):980–986. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201807- 1419OC