Инвазивная грибковая инфекция у пациентов без нейтропении: редакторская статья (Intensive Care Med, октябрь 2024)

Posted on by admin

Критически больные пациенты, особенно с признаками иммуносупрессии, находятся под риском развития инвазивных грибковых инфекций (invasive fungal infections [IFI]), своевременная диагностика и лечение которых представляет значительные трудности [1]. Candida и Aspergillus относятся к двум самым распространенным грибковым патогенам в этой популяции пациентов и именно на них направлен фокус этого обзора. 

Инвазивный кандидоз: термином инвазивный кандидоз (invasive candidiasis [IC]) описывается системная инфекция, вызываемая дрожжевыми грибами, принадлежащим к роду Candida. C. albicans остается доминирующим штаммом, но эпидемиология IC изменяется за счет роста других штаммов [2], что опосредуется воздействием антифунгальных препаратов [3]. IC может проявляться в виде кандидемии или висцерального кандидоза, при этом последний может возникнуть как за счет гематогенной диссеминации, так и за счет инокуляции в стерильные области. Все это может случиться одновременно или независимо друг от друга. Факторы риска включают иммуносупрессию (к примеру, нейтропению, но это не обязательное условие), разрушение анатомических барьеров центральным венозным катетером, хирургию (особенно абдоминальную хирургию с утечками анастомоза), ожоги и травму, парентеральное питание, колонизацию Candida (особенно при многочаговом поражении) и воздействием антибиотиков широкого спектра действия. 

Клинические проявления не специфичны, варьируются от умеренной лихорадки до развернутой клинической картины септического шока. Диагностика IC представляет значительные трудности. Подтвержденный IC определяется изолятами Candida spp из стерильных областей: как минимум одна положительная культура Candida из цельной крови, полученной при венепункции (не из катетера); пробы, полученные с соблюдением стерильности из полости живота, средостения или плевральной полости, или из абсцесса/эмпиемы при выраженном инвазивном кандидозе [4, 5]. Получение результатов при посеве крови требует длительного, 2-3 дня, времени, при этом результаты страдают малой чувствительностью, в то время как они чувствительны при выявлении Candida в кровотоке, но при глубоком кандидозе (deep-seated) без кандидемии результаты культуры крови могут быть отрицательными, так что общая чувствительность по всему спектру IC не превышает 50%.   

Диагноз вероятного IC опирается на ассоциацию факторов риска, сравнение клинических и радиологических проявлений и микологические данные, полученные без участия культуральной диагностики [4, 5]. Среди последних наибольшее распространение получило выявление бета-d-глюкана (the beta-d-glucan [BDG]), с помощью которого определяются фрагменты клеточной стенки грибов. Такое измерение имеет низкую специфичность, но высокую чувствительность (74-86% [6]) и этого достаточно для исключения IC в условиях, когда распространенность низкая (отрицательное прогностическое значение > 95%) [7]. Специфичность данного измерения может быть улучшена, если рассматривать два последовательных положительных результата и/или более высокие пороговые значения. Также дополнительно можно использовать маннан-антиген (Mn-Ag) и антиманнан антитела (Mn-Ab), что необходимо оценивать в сочетании для оптимальной диагностической эффективности [8]. Сообщается о хорошей диагностической эффективности новых молекулярных тестов, включая Т2 магнито-резонансный анализ (для выявления Candida в цельной крови) и тестов, основанных на полимеразной цепной реакции (polymerase chain reaction [PCR]) (некоторые из них необходимо выполнять на положительной культуре крови для оптимизации чувствительности), но до настоящего времени их полезность не подтверждена в крупных клинических исследованиях. В общем и целом, диагностическая эффективность не-культуральных тестов широко варьируется среди исследований, фокусируясь на различных типах IC (кандидемия против глубокого кандидоза, подтвержденный против вероятного IC), различающихся популяциях пациентов, коммерческих наборах и пороговых точках, что сохраняет широкую неопределенность в отношении их оптимального клинического применения. Основная проблема в клинической практике упирается в то, что распространенность подтвержденного IC очень низкая (даже когда пациентов относят к «высокому риску») [7], при этом смертность, ассоциированная с задержкой надлежащего лечения, остается высокой [9]. 

Исключая пациентов с явной иммуносупрессией (особенно при нейтропении), эмпирическая противогрибковая терапия (empirical antifungal treatment [EAT]) должна рассматриваться у пациентов с множеством факторов риска IC, когда имеется персистирующая лихорадка при неизвестном источнике/микробиологии на фоне приема антибиотиков широкого спектра действия [10]. Для идентификации таких пациентов высокого риска в дополнение к не-культуральной диагностике IC возможно использование нескольких моделей прогнозирования риска совместно с результатами микробиологических посевов из нестерильных областей. ЕАТ следует начинать незамедлительно у пациентов с этими факторами риска, если у них имеется септический шок [10]. Упреждающая противогрибковая терапия (к примеру, основанная на только лишь положительных биомаркерах) не приветствуется, так как грибковые биомаркеры имеют очень низкое положительное прогностическое значение [11]. При этом биомаркеры можно использовать для решения вопроса о прекращении ЕАТ (к примеру, при повторном отрицательном тесте на BDG, как на одном, так и в комбинации с Mn-Ag/Mn-Ab [13]).                   

У критически больных пациентов эхинокандины могут послужить в качестве первой линии терапии при подтвержденном, вероятном IC или при подозрении на IC [10]. Все четыре эхинокандина (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин и резафунгин) являются фунгицидными и показывают активность широкого спектра [10, 11]. Резистентность к эхинокандинам достаточно редкое явление, но имеются сообщения для C. glabrata, C. parapsilosis и C. auris [14]. Флуконазол может использоваться эмпирически у не критически больных пациентов с низкой вероятностью видов Candida, резистентных к флуконазолу, или же при де-эскалации эхинокандидов при улучшении клинического состояния и подтверждения восприимчивости к азолам. Резистентность к флуконазолу характерна для C. krusei, увеличивается у C. glabrata и наличествует у C. parapsilosis и C. tropicalis [15]. C. auris — новый патоген, что несет ответственность за вспышки нозокомиальных инфекций, часто характеризуется множественной лекарственной резистентностью и ассоциирован с высокой смертностью (30-60%) [16]. Следовательно, идентификация видов и проведение тестов на чувствительность к антифунгальным препаратам должны быть проведены так быстро, как это возможно. Тщательное диагностическое обследование с повторяющими микробиологическими посевами крови необходимо для того, что бы исключить вторичные фокусы инфекции, включая оценку инфекционного эндокардита, эндофтальмита, гнойного тромбофлебита и внутрибрюшных абсцессов. Эхинокандины имеют ограниченную диффузию в центральную нервную систему (ЦНС), глаза и мочевой тракт и здесь рекомендованными агентами являются липосомальный амфотерицин В (или азолы) для инфекций ЦНС, азолы (или системный амфотерицин В и/или интравитреальные инъекции амфотерицина В деоксихолат) для офтальмологических инфекций, и азолы (или амфотерицин В деоксихолат) для инфекций мочевого тракта [10]. Обязателен контроль за источником инфекции, включая удаление постоянных катетеров.

Инвазивный аспергиллез: аспергиллы — нитевидные грибы, потенциально могущие внедриться в любой орган или ткань. Легкие служат в качестве основного портала для входа и приблизительно 90% случаев инвазивного аспергиллеза (IA) являются инвазивным легочным аспергиллезом (IPA) или трахеобронхиальным аспергиллезом (TBA) [17]. Традиционно, IPA рассматривается как заболевание, что чаще развивается у иммуноскомпроментированных пациентов. Но все более становится очевидным, что IPA может нести угрозу пациентам без нейтропении, поступающим в отделение интенсивной терапии (ОИТ) [18]. Следовательно, подозрение на IPA должно возрастать при виде пациента ОИТ со специфическими факторами риска (смотри ниже), такими как персистирующая или рецидивирующая лихорадка на фоне приема антибиотиков, шум трения плевры или боли в области грудной клетки, диспноэ, кровохарканье, ухудшение дыхательной недостаточности, несмотря на антибиотикотерапию и вентиляционную поддержку.          

Точный диагноз IPA требует гистопатологического подтверждения в сочетании с положительной микологией тканевой инвазии. С другой стороны, биопсии легких следует избегать по причине коагулопатии и гемодинамической/респираторной нестабильности. И здесь может прийти на помощь диагностика вероятного IPA по критериям. Следуя клиническому подозрению, неопределенный диагноз IPA основывается на наличии дополнительных элементов, повышающих вероятность IPA, включая наличие факторов риска ОИТ, данных лучевой диагностики и микологии [19]. Факторы риска ОИТ включают солидную опухоль, неконтролируемый вирус иммунодефицита человека, декомпенсированный цирроз, от среднего до тяжелого течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), грипп и коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19) [4, 18, 20, 21]. Важно отметить, что эти критерии были разработаны для включения пациентов с исследования в целях создания строгих пороговых значений, так что при отсутствии этих факторов риска нельзя исключать IPA. Кортикостероиды заслуживают специального внимания. При том, что их длительное применение рассматривается как фактор риска развития иммуносупрессии, применение кортикостероидов короткими курсами при критических заболеваниях нельзя рассматривать в качестве триггера IPA. Текущая рекомендация — избегать применения кортикостероидов у пациентов с тяжелым течением гриппа, при этом у пациентов с COVID-19 польза от кортикостероидов перевешивает ожидаемый риск развития IPA [20, 21].    

Диагноз вероятного IPA требует компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, что выявляет легочные инфильтраты или образование полостей. Инфильтраты в виде нимба или полумесяца очень показательны для инвазивного грибкового заболевания, но очень редко встречаются у пациентов без нейтропении. Диагноз вероятного TBA требует проведения бронхоскопии для подтверждения наличия трахеобронхиальных изъязвлений, узелков, псевдомембран, бляшек или струпьев [4]. 

Наконец, микологические критерии могут включать как положительные посевы на аспергиллез или положительные результаты при галактоманнановом тесте (индекс оптической плотности ≥ 1.0) в бронхоальвеолярном лаваже (BAL) [4]. Положительный галактоманнановый тест в сыворотке (индекс оптической плотности > 0.5) также несет диагностическое значение, но имеет низкую чувствительность у пациентов без нейтропении, так как предполагается, что антиген уничтожается циркулирующими нейтрофилами [22, 23]. Другие микологические тесты обладают субоптимальной прогностической ценностью: культура на трахеальных аспиратах и аспергилловый ПЦР-тест имеют хорошую чувствительность, но страдают склонностью к частым ложно-положительным результатам. Вновь появляющиеся данные позволяют предположить, что анализ галактоманнана в латеральном потоке (the galactomannan lateral flow assay [LFA]) на BAL может стать хорошей альтернативой иммуносорбентному анализу (enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]) и позволит снизить время до начала противогрибковой терапии [24]. Повторяющиеся положительные микологические тесты могут придать уверенности в процессе диагностики. С другой стороны, любая задержка в начале противогрибковой терапии может оказывать отрицательное влияние на выживаемость. 

Вориконазол показывает лучший лечебный ответ и рост выживаемости в сравнении с амфотерицин В деоксихолат в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и, тем самым, остается препаратом первой линии для большинства пациентов [25]. Позаконазол и изавуконазол тоже показали аналогичную клиническую эффективность в сравнении с вориконазол и могут использоваться в качестве альтернативы. Все противогрибковые азолы показывают высокую вариабельность фармакокинетики, особенно у пациентов ОИТ [26] и имеют несколько лекарственных взаимодействий. Более того, их уровни в плазме несут ассоциацию как с эффективностью, так и с токсичностью [27]. Следовательно, применение азолов требует наличия терапевтического лекарственного мониторинга (therapeutic drug monitoring [TDM]) в целях своевременной коррекции режимов дозирования [28]. Принимая во внимание широкую вариативность резистентности к азолам среди стран, рекомендовано проводить оценку противогрибковой чувствительности у пациентов, у которых в анамнезе есть указание на прием азолов, или в регионах, где наличествует резистенция [29]. Липосомальный амфотерицин В рекомендован к применению в случаях печеночной недостаточности или при сомнениях в лекарственных взаимодействиях или же тогда, когда TDM не доступен (Рис. 1).     

   

Fig. 1

References 

  1. Kreitmann L, Helms J, Martin-Loeches I et al (2024) ICU-acquired infec-tions in immunocompromised patients. Intensive Care Med 50:332–349. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07295-2 
  2. Tsay SV, Mu Y, Williams S et al (2020) Burden of candidemia in the United States, 2017. Clin Infect Dis 71:e449–e453. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ ciaa1 93 
  3. Chow JK, Golan Y, Ruthazer R et al (2008) Factors associated with candi-demia caused by non-albicans Candida species versus Candida albicansin the intensive care unit. Clin Infect Dis 46:1206–1213. https:// doi. org/ 10. 1086/ 529435 
  4. Bassetti M, Giacobbe DR, Agvald-Ohman C et al (2024) Invasive fungal diseases in adult patients in Intensive Care Unit (FUNDICU): 2024 consensus definitions from ESGCIP, EFISG, ESICM, ECMM, MSGERC, ISAC, and ISHAM. Intensive Care Med 50:502–515. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07341-7 
  5. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA et al (2020) Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis 71:1367–1376. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ ciz10 08 
  6. Haydour Q, Hage CA, Carmona EM et al (2019) Diagnosis of fungal infections. A systematic review and meta-analysis supporting American Thoracic Society Practice guideline. Ann ATS 16:1179–1188. https:// doi. org/ 10. 1513/ Annal sATS. 201811- 766OC 
  7. Clancy CJ, Nguyen MH (2018) Diagnosing invasive candidiasis. J Clin Microbiol. https:// doi. org/ 10. 1128/ jcm. 01909- 17. 10. 1128/ jcm. 01909- 17 
  8. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M et al (2010) The use of man-nan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on infections in leukemia. Crit Care 14:R222. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc9365 
  9. Bassetti M, Righi E, Ansaldi F et al (2014) A multicenter study of septic shock due to candidemia: outcomes and predictors of mortality. Inten-sive Care Med 40:839–845. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 014- 3310-z 
  10. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al (2016) Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 62:e1-50. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ civ933 
  11. Martin-Loeches I, Antonelli M, Cuenca-Estrella M et al (2019) ESICM/ESCMID task force on practical management of invasive candidiasis in critically ill patients. Intensive Care Med 45:789–805. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 019- 05599-w 
  12. Rouzé A, Loridant S, Poissy J et al (2017) Biomarker-based strategy for early discontinuation of empirical antifungal treatment in critically ill patients: a randomized controlled trial. Intensive Care Med 43:1668–1677. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 017- 4932-8 
  13. De Pascale G, Posteraro B, D’Arrigo S et al (2020) (1,3)-β-d-glucan-based empirical antifungal interruption in suspected invasive can-didiasis: a randomized trial. Crit Care 24:550. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 020- 03265-y 
  14. Vallabhaneni S, Cleveland AA, Farley MM et al (2015) Epidemiology and risk factors for echinocandin nonsusceptible Candida glabratabloodstream infections: data from a large multisite population-based Candidemia Surveillance Program, 2008–2014. Open Forum Infect Dis 2:ofv163. https:// doi. org/ 10. 1093/ ofid/ ofv163 
  15. Oxman DA, Chow JK, Frendl G et al (2010) Candidaemia associated with decreased in vitro fluconazole susceptibility: is Candida specia-tion predictive of the susceptibility pattern? J Antimicrob Chemother 65:1460–1465. https:// doi. org/ 10. 1093/ jac/ dkq136 
  16. Bradley SF (2019) What is known about Candida auris. JAMA 322:1510–1511. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2019. 13843
  17. Taccone FS, Van den Abeele A-M, Bulpa P et al (2015) Epidemiology of invasive aspergillosis in critically ill patients: clinical presentation, underly-ing conditions, and outcomes. Crit Care 19:7. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 014- 0722-7 
  18. Koulenti D, Papathanakos G, Blot S (2023) Invasive pulmonary aspergil-losis in the ICU: tale of a broadening risk profile. Curr Opin Crit Care 29:463–469. https:// doi. org/ 10. 1097/ MCC. 00000 00000 001070 
  19. Blot S, Rello J, Koulenti D (2019) Diagnosing invasive pulmonary aspergil-losis in ICU patients: putting the puzzle together. Curr Opin Crit Care 25:430–437. https:// doi. org/ 10. 1097/ MCC. 00000 00000 000637 
  20. Verweij PE, Rijnders BJA, Brüggemann RJM et al (2020) Review of influ-enza-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients and proposal for a case definition: an expert opinion. Intensive Care Med 46:1524–1535. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 020- 06091-6 
  21. Verweij PE, Brüggemann RJM, Azoulay E et al (2021) Taskforce report on the diagnosis and clinical management of COVID-19 associated pulmonary aspergillosis. Intensive Care Med 47:819–834. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 021- 06449-4 
  22. Cai X, Ni W, Wei C, Cui J (2014) Diagnostic value of the serum galactoman-nan and (1, 3)-β-d-glucan assays for invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients. Intern Med 53:2433–2437. https:// doi. org/ 10. 2169/ inter nalme dicine. 53. 2381 
  23. Dobias R, Jaworska P, Tomaskova H et al (2018) Diagnostic value of serum galactomannan, (1,3)-β-d-glucan, and Aspergillus fumigatus-specific IgA and IgG assays for invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients. Mycoses 61:576–586. https:// doi. org/ 10. 1111/ myc. 12765
  24. Mercier T, Dunbar A, Veldhuizen V et al (2020) Point of care aspergillus testing in intensive care patients. Crit Care 24:642. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 020- 03367-7 
  25. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW et al (2016) Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ ciw326 
  26. Hinze CA, Fuge J, Grote-Koska D et al (2024) Factors influencing vori-conazole plasma level in intensive care patients. JAC Antimicrob Resist 6:dlae045. https:// doi. org/ 10. 1093/ jacamr/ dlae0 45 
  27. Park WB, Kim N-H, Kim K-H et al (2012) The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 55:1080–1087. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ cis599 
  28. McCreary EK, Davis MR, Narayanan N et al (2023) Utility of triazole antifun-gal therapeutic drug monitoring: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists: endorsed by the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Pharmacotherapy 43:1043–1050. https:// doi. org/ 10. 1002/ phar. 2850 
  29. van der Linden JWM, Arendrup MC, Warris A et al (2015) Prospective multicenter international surveillance of azole resistance in Aspergillus fumigatus. Emerg Infect Dis 21:1041–1044. https:// doi. org/ 10. 3201/ eid21 06. 140717

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-024-07683-2

инвазивный кандидоз противогрибковая терапия