Эрозии слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, известные как стрессовые язвы, очень частое осложнение при критических заболеваниях [1]. Общий поддерживающий уход и лечение основной причины критического заболевания являются краеугольными камнями медицины критических состояний и могут помочь в минимизации риска кровотечения из стрессовых язв. Профилактика стрессовой язвы направлена на предотвращение ее последствий [2], что включают в себя тревогу пациента и членов его семьи [3], дополнительные тесты (к примеру, эндоскопия), само лечение (к примеру, гемотрансфузия) и ассоциированные заболеваемость и летальность.
Фатальный исход, напрямую связанный с желудочно-кишечным кровотечением (ЖКК) из стрессовой язвы, достаточно редок, но при имеющихся убедительных доказательств [4] того, что ингибиторы протонной помпы эффективны в отношении снижения как клинически значимых [3, 5], так и важных для пациента [3] кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, эффект именно профилактики развития стрессовых язв на летальность остается неопределенным.
Назначаемые лекарственные препараты: ингибиторы протонной помпы (Proton pump inhibitors [PPIs]) являются основными препаратами в профилактике стрессовых язв [2]. Реже назначаются блокаторы гистаминовых Н2 рецепторов, но эти препараты менее эффективны, чем ингибиторы протонной помпы [6], а наиболее изученный блокатор гистаминовых Н2 рецепторов ранитидин более недоступен.
Подходы к профилактике: профилактика стрессовых язв включена в правила приема пациента в отделение интенсивной терапии (ОИТ), чек-листы [7] и клинические руководства [8, 9]. Во многих случаях профилактика стрессовых язв близка к универсальному применению. С другой стороны, возможен и более целенаправленный подход в виде индивидуализации профилактики, при котором ежедневно оцениваются существующие и динамические риски кровотечения на фоне выбранной профилактики в контексте имеющихся фактических данных и пробелов в знаниях [4]. Несмотря на то, что при таком подходе и можно выявить пациентов с более высокими рисками развития стрессовых язв [10, 11], но следует всегда учитывать тот факт, что желудочно-кишечное кровотечение в ОИТ часто случается у пациентов без идентифицируемых факторов риска [3].
Другой проблемой профилактического подхода, основанного исключительно на оценке риска, является невозможность предотвратить эпизоды тяжелого кровотечения. Естественное течение явного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта устраняется лечебными дозами ингибиторов протонной помпы и другими вмешательствами (к примеру, поддержка циркуляции, терапевтическая эндоскопия).
Несмотря на то, стрессовые язвы часто вызывают небольшое кровотечение (к примеру, преходящая «кофейная гуща» в содержимом желудка), они также могут приводить и тяжелым желудочно-кишечным кровотечениям, угрожающим жизни [4]. Иногда лечение желудочно-кишечного кровотечения сталкивается с дилеммой в виде наличия венозного тромбоэмболизма и других состояний, требующих применения антикоагулянтов.
Энтеральное питание: действительно ли энтеральное питание снижает риск кровотечения, остается неопределенным [4, 12]. В двух недавних исследованиях, в которых пациенты получали энтеральное питание и ингибиторы протонной помпы, существенно снижалось желудочно-кишечное кровотечение [3, 5]. В post hoc анализе исследования SUP-ICU, что показало отсутствие эффекта пантопразола на 90-дневную летальность, энтеральное питание было ассоциировано со снижением желудочно-кишечного кровотечения, с ростом случаев пневмонии и снижением летальности. С другой стороны, распределение в группу пантопразола и энтерального питания сочеталось с увеличение летальности от всех причин (hazard ratio, 1.27, 95% confidence interval (CI) 0.99–1.64, P = 0.06; interaction P = 0.02) [12]. Необходимы дальнейшие исследования. На сегодня ни в одном крупном исследовании не изучалась отмена профилактики стрессовых язв после назначения энтерального питания. Следовательно, недостаточно данных для одобрения прекращения профилактики стрессовых язв после начала энтерального питания.
Прекращение профилактики: постоянное применение профилактики стрессовых язв за пределами ОИТ без явных на то показаний не поддерживается результатами исследований. Крупное исследование показало увеличение риска пневмонии, сердечно-сосудистых событий, повторных госпитализаций и 2-годичной смертности у таких пациентов [13]. Как и для других лекарственных средств, применение препаратов для профилактики стрессовых язв должно оцениваться ежедневно, особенно при переводе пациента из ОИТ в общую палату или при выписке пациента из стационара.
Потенциальным подходом к профилактике стрессовых язв может стать выявление пациентов, которые удовлетворяют критериям включения в исследование REVISE [3] или в исследовании SUP-ICU [5] (Таблица 1). В совокупности, эту популяцию составило большинство пациентов, представленных в недавнем мета-анализе рандомизированных клинических исследований [4], подтверждая, что ингибиторы протонной помпы клинически значимо снижают кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и не оказывают существенного эффекта на 90-дневную летальность. Несмотря на то, что описанный выше подход и может быть разумным, недавно было опубликовано клиническое руководство, где предлагается другой подход, но это руководство было разработано до публикации исследования REVISE [14].
Изучение гетерогенности лечебного эффекта: при том, что имеются убедительные данные об эффективности ингибиторов протонной помпы в отношении снижения клинически значимых кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, результаты анализа подгрупп в исследованиях REVISE и SUP-ICU позволяют предположить, что эффект ингибиторов протонной помпы на летальность может различаться в зависимости от исходной тяжести состояния пациента [3-5]. Для пациентов исследования SUP-ICU относительный риск 90-дневной летальностью для ингибиторов протонной помпы против плацебо составил 0.92 (95% CI, 0.78–1.09) и 1.13 (95% CI, 0.99–1.30) для подгрупп с менее тяжелым течением заболевания по сравнению с подгруппами более тяжелых пациентов, соответственно (interaction P = 0.05). При этом, для подгрупп с менее тяжелым и более тяжелым состоянием в исследовании REVISE [3] отношение серьезных рисков 90-дневной летальности для ингибиторов протонной помпы против плацебо составило 0.85 (95%CI, 0.74–0.98) и 1.04 (95% CI, 0.89–1.20), соответственно (interaction P = 0.27). В итоге, в исследовании SUP-ICU [5] внутригрупповые эффекты позволяют предположить возможность того, что гетерогенность эффекта ингибиторов протонной помпы на летальность в зависимости от тяжести состояния может быть обусловлена увеличением летальности пациентов с более тяжелым состоянием, в то время как данные исследования REVISE [5] предполагают, что этот эффект может быть обусловлен снижением летальности у пациентов с менее тяжелым состоянием. Все эти наблюдения следует рассматривать в свете выраженного положительного эффекта ингибиторов протонной помпы в виде предотвращения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что наиболее ярко проявляется у пациентов с более тяжелым состоянием [3]. Подобная гетерогенность наблюдалась в исследовании PEPTIC, что сравнивало ингибиторы протонной помпы с блокаторами Н2 гистаминовых рецепторов. Распределение в группу ингибиторов протонной помпы несло ассоциацию с ростом летальности у более тяжелых пациентов [6]. Механизм, благодаря которому ингибиторы протонной помпы могут приводить к росту летальности у тяжелых пациентов, остается предметом обсуждений и предположений. Дополнительные анализы могут выявить пациентов, у которых применение ингибиторов протонной помпы с большой вероятностью может увеличивать летальность. Применение моделей машинного обучения, что могут моделировать сложные нелинейные взаимодействия между исходными переменными и их эффектом на клинические исходы, вместе с результатами рандомизированных исследований, таких как REVISE and SUP-ICU, могут предоставить оценку индивидуализированных эффектов лечения [15]. Такие оценки смогут позволить выявлять пациентов с большой вероятностью пользы от назначения профилактики стрессовых язв в виде предотвращения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта с меньшей вероятность повышения риска летальности при назначении профилактики. Возможно, мы скоро начнем пользоваться всем этим в процессах принятия индивидуальных лечебных решений при профилактике стрессовых язв, что учитывают имеющиеся данные о вероятности снижения частоты клинически значимых кровотечений без увеличения летальности .
References
- Krag M, Perner A, Wetterslev J, Wise MP, Borthwick M, Bendel S, McArthur C, Cook D, Nielsen N, Pelosi P, Keus F, Guttormsen AB, Moller AD, Moller MH (2015) Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 41:833–845
- Krag M, Perner A, Wetterslev J, Wise MP, Borthwick M, Bendel S, McArthur C, Cook D, Nielsen N, Pelosi P, Keus F, Guttormsen AB, Moller AD, Moller MH, Collaborators S-I (2015) Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: an international survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 59:576–585
- Cook D, Deane A, Lauzier F, Zytaruk N, Guyatt G, Saunders L, Hardie M, Heels-Ansdell D, Alhazzani W, Marshall J, Muscedere J, Myburgh J, English S, Arabi YM, Ostermann M, Knowles S, Hammond N, Byrne KM, Chap-man M, Venkatesh B, Young P, Rajbhandari D, Poole A, Al-Fares A, Reis G, Johnson D, Iqbal M, Hall R, Meade M, Hand L, Duan E, Clarke F, Dionne JC, Tsang JLY, Rochwerg B, Karachi T, Lamontagne F, D’Aragon F, St Arnaud C, Reeve B, Geagea A, Niven D, Vazquez-Grande G, Zarychanski R, Ovakim D, Wood G, Burns KEA, Goffi A, Wilcox ME, Henderson W, Forrest D, Fowler R, Adhikari NKJ, Ball I, Mele T, Binnie A, Trop S, Mehta S, Morgan I, Loubani O, Vanstone M, Fiest K, Charbonney E, Cavayas YA, Archambault P, Rewa OG, Lau V, Kristof AS, Khwaja K, Williamson D, Kanji S, Sy E, Dennis B, Reynolds S, Marquis F, Lellouche F, Rahman A, Hosek P, Barletta JF, Cirrone R, Tutschka M, Xie F, Billot L, Thabane L, Finfer S, Investigators R (2024) Stress ulcer prophylaxis during invasive mechanical ventilation. N Engl J Med 391:9–20. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2404 245
- Wang Y, Parpia S, Ge L, Heels-Ansdell D, Lai H, Esfahani MA, Pan B, Alhaz-zani W, Schandelmaier S, Lauzier F, Arabi Y, Barletta J, Deane A, Finfer S, Williamson D, Kanji S, Moller MH, Perner A, Krag M, Young PJ, Dionne JC, Hammond N, Ye Z, Ibrahim Q, Cook D (2024) Proton-pump inhibitors to prevent gastrointestinal bleeding—an updated meta-analysis. NEJM Evid 2:8
- Krag M, Marker S, Perner A, Wetterslev J, Wise MP, Schefold JC, Keus F, Gut-tormsen AB, Bendel S, Borthwick M, Lange T, Rasmussen BS, Siegemund M, Bundgaard H, Elkmann T, Jensen JV, Nielsen RD, Liboriussen L, Bestle MH, Elkjaer JM, Palmqvist DF, Backlund M, Laake JH, Badstolokken PM, Gronlund J, Breum O, Walli A, Winding R, Iversen S, Jarnvig IL, White JO, Brand B, Madsen MB, Quist L, Thornberg KJ, Moller A, Wiis J, Granholm A, Anthon CT, Meyhoff TS, Hjortrup PB, Aagaard SR, Andreasen JB, Sorensen CA, Haure P, Hauge J, Hollinger A, Scheuzger J, Tuchscherer D, Vuil-liomenet T, Takala J, Jakob SM, Vang ML, Paelestik KB, Andersen KLD, van der Horst ICC, Dieperink W, Fjolner J, Kjer CKW, Solling C, Solling CG, Kart-tunen J, Morgan MPG, Sjobo B, Engstrom J, Agerholm-Larsen B, Moller MH (2018) Pantoprazole in patients at risk for gastrointestinal bleeding in the ICU. N Engl J Med 379:2199–2208
- Investigators PEPTIC (2020) Effect of stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor blockers on in-hospital mortality among ICU patients receiving invasive mechanical ventilation: the PEPTIC randomized clinical trial. JAMA 323:616–626
- Vincent JL (2005) Give your patient a fast hug (at least) once a day. Crit Care Med 33:1225–1229
- Ye Z, Reintam Blaser A, Lytvyn L, Wang Y, Guyatt GH, Mikita JS, Roberts J, Agoritsas T, Bertschy S, Boroli F, Camsooksai J, Du B, Heen AF, Lu J, Mella JM, Vandvik PO, Wise R, Zheng Y, Liu L, Siemieniuk RAC (2020) Gastroin-testinal bleeding prophylaxis for critically ill patients: a clinical practice guideline. BMJ 368:l6722
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, McIntyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, Wiersinga WJ, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Coz Yataco A, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Moller MH, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puska-rich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247
- Granholm A, Zeng L, Dionne JC, Perner A, Marker S, Krag M, MacLaren R, Ye Z, Moller MH, Alhazzani W, Group G (2019) Predictors of gastrointesti-nal bleeding in adult ICU patients: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 45:1347–1359
- Granholm A, Krag M, Marker S, Alhazzani W, Perner A, Moller MH (2021) Predictors of gastrointestinal bleeding in adult ICU patients in the SUP-ICU trial. Acta Anaesthesiol Scand 65:792–800
- Borthwick M, Granholm A, Marker S, Krag M, Lange T, Wise MP, Bendel S, Keus F, Guttormsen AB, Schefold JC, Wetterslev J, Perner A, Moller MH (2024) Associations between enteral nutrition and outcomes in the SUP-ICU trial: results of exploratory post hoc analyses. Acta Anaesthesiol Scand. https:// doi. org/ 10. 1111/ aas. 14471
- Palmowski L, von Busch A, Unterberg M, Bergmann L, Schmitz S, Schluter A, Peters J, Adamzik M, Rahmel T (2024) Timely cessation of proton pump inhibitors in critically ill patients impacts morbidity and mortality: a propensity score-matched cohort study. Crit Care Med 52:190–199
- MacLaren R, Dionne JC, Granholm A, Alhazzani W, Szumita PM, Olsen K, Barletta JF, Moller MH, Karvellas CJ, Wischmeyer P, DePriest A, Carlos V, Argetsinger D, Carothers JJ, Lee R, Napolitano L, Perri D, Naylor DF (2024) Society of critical care medicine and American society of health-system pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Crit Care Med 52:e421–e430
- Buell KG, Spicer AB, Casey JD, Seitz KP, Qian ET, Graham Linck EJ, Self WH, Rice TW, Sinha P, Young PJ, Semler MW, Churpek MM (2024) Individualized treatment effects of oxygen targets in mechanically ventilated critically ill adults. JAMA 331:1195–1204