Сепсис определяется как угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная нарушениями иммунного ответа (ответа хозяина) на инфекцию [1]. При том, что современная терапия сепсиса в основном сосредоточена на органной дисфункции и инфекции, нарушения иммунного ответа все чаще становятся целью новых терапевтических подходов. Одним из многообещающих иммуномодуляторных методов лечения является терапевтический плазмаобмен (plasma exchange [TPE]). Но до момента широкого внедрения ТРЕ в ежедневную практику, необходимо решить остающиеся вопросы, имеющие ключевое значение [2].
Вопрос времени начали и выбора пациентов.
Сепсис динамичен, многогранен и непредсказуем. Нарушения иммунного ответа включают в себя про- и противовоспалительную фазы, что варьируются с течением времени и различаются по выраженности среди пациентов. После начального гипервоспалительного воздействия происходит высвобождение противовоспалительных медиаторов в целях восстановления иммунологического баланса, а сам процесс характеризуется синдромом компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory anti-inflammatory response syndrome [CARS]) [3]. И отсюда следует, что неселективное удаление белков плазмы может приводить к удалению как полезных, так и вредных медиаторов, что, потенциально, может принести вред в виде аггравации паралича иммунной системы (immunoparalysis), что часто наблюдается после гипервоспалительной фазы. Более того, эффекты замещения истощенных иммуномодулирующих молекул, таких как ADAMTS-13 и ангиопоетин-1, на сегодня остаются неизвестными. Все это позволяет формулировать следующие вопросы о потенциальном применении ТРЕ: когда необходимо начинать ТРЕ, какова необходимая продолжительность процедуры и какими индикаторами мы должны пользоваться для принятия решения о прекращении процедуры ТРЕ?
Аналогичным образом остается неизвестным оптимальный подход к выбору пациентов. Исследования последнего десятилетия выявили субфенотипы критических заболеваний, включая сепсис [4, 5]. Но не только различия в прогнозе у различных субфенотипов, но и новые появляющиеся данные позволяют предположить, что путем идентификации явных функциональных или патобиологических механизмов, опосредованных спецификой генома и факторов транскрипции, субфенотипы сепсиса могут по разному отвечать как на начальное воздействие инфекции, так и на последующую иммуномодулирующую терапию [4-6]. Принимая во внимание свойственную сепсису гетерогенность и долгую историю неудач, связанных с иммуномодулирующей терапией у широких групп пациентов с сепсисом, требуются дополнительные исследования в целях поиска ответа на вопрос, а каким образом проводить селекцию пациентов и какие маркеры здесь могут помочь в целях надлежащего выбора именно тех пациентов с сепсисом, которые получат реальную пользу от ТРЕ [7, 8].
Открытые вопросы по техническому обеспечению.
Но не только вопросы, связанные со временем начали ТРЕ и выбором пациентов, остаются без ответа, так же без ответа остаются вопросы, связанные с самой технологией афереза. Среди них требуемое количество афереза, оптимальный объем плазмы для обмена и выбор замещающей жидкости (альбумин против плазмы) [2].
Еще нерешенными вопросами безопасности остаются применение ТРЕ у гемодинамически нестабильных пациентов и то, как расставлять приоритеты между ТРЕ и почечно-заместительной терапией у пациентов, у которых есть показания к обеим экстракорпоральным методикам очищения крови.
Известные и неизвестные риски терапии.
В общем и целом, ТРЕ относится к безопасной процедуре, но также ТРЕ относится к инвазивной процедуре, требующей установки центрального венозного катетера (с возможными последующими инфекционными осложнениями), свойственные процедуре ТРЕ риски гипотензии, что связаны с экстернализацией циркулирующего объема крови и воздействием на кровь инородных поверхностей, а также использование плазмы в качестве замещающей жидкости (что может приводить к потенциальным трансфузионным реакциям и иммуномодуляторным эффектам). Очень ограниченные данные из обсервационных исследований о применении ТРЕ у критически больных пациентов (в большей части без сепсиса или с исходной гипотензией) говорят о развитии гипотензии в 8-21% случаях, о трансфузионных реакциях в 5-10% случаев и о кровотечении, требующим вмешательства, до 15% случаев [9, 10].
Большую озабоченность вызывает потенциальный и неочевидный вред.
При ТРЕ удаляются антитела и за одну процедуру в среднем удаляется до 2/3 циркулирующих IgM и IgG [11]. При этом практически 90% IgM содержится в крови (интраваскулярно), тем самым наибольший урон ТРЕ наносит именно здесь. В условиях активной инфекции удаление антител, нацеленных на внедрившийся патоген, может привести к неконтролируемому прогрессированию инфекции. Более того, исследования внутривенных иммуноглобулинов (intravenous immunoglobulin [IVIg]) показали положительный их эффект при сепсисе (внутривенное введение обогащенных IgM внутривенных иммуноглобулинов) и это позволяет предположить, что значительное удаление IgM при ТРЕ может стать серьезным риском [12]. Недавние обсервационные данные предполагают, что такое истощение антител во время критического заболевания может приводить к развитию клинически значимых инфекций. Недавнее многоцентровое исследование 124 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и леченных ТРЕ (более 700 процедур), сообщило о пугающем росте, — на 48%, — инфекционных осложнений в виде вентилятор-ассоциированной пневмонии и септического шока по сравнению с соответствующим контролем (matched controls) [10]. Несмотря на то, что данных в отношении эффектов ТРЕ на терапевтические уровни лекарственных средств невероятно мало, недавние исследования позволяют предположить, что эти уровни могут клинически значимо снижаться. ТРЕ удаляет терапевтические антитела и другие крупные белки, включая различные агенты, что применяются в качестве адъювантной терапии сепсиса (к примеру, анакинра, энибарцимаб, интерферон-гамма). По отношению к сепсису имеет значение удаление антибиотиков (к примеру, цефтриаксон и аминогликозиды), а совсем недавно было показано, что ТРЕ увеличивает клиренс меропенема на 50% [13].
Сравнение с другими заболеваниями и вмешательствами не имеет под собой почвы.
Сепсис — малоизученное сложное системное заболевание. Сравнение сепсиса с другими неинфекционными воспалительными процессами, что опосредованны специфическими целевыми антителами (к примеру, синдром Гуллиана-Барре) чрезмерно упрощенно и неразумно. Более того, сравнение ТРЕ с другими технологиями очищения крови тоже проблематично, так как ни одно из них не показало убедительного эффекта пользы при сепсисе [8, 14].
Потребность не перевешивает фактические данные.
Очень важно то, что исследования ТРЕ были небольшими [15] и поэтому мы не можем быть до конца уверенными ни в пользе, ни во вреде ТРЕ. Каждый хорошо проведенный мета-анализ, даже при указании на какие-либо сигналы пользы, пришел к выводу, что фактические данные все еще остаются слабыми и требуются новые исследования [14]. К тому же, краткосрочная польза в промежуточных результатах в некоторых исследованиях [15] может быть сведена на нет развитием долгосрочных неблагоприятных эффектов (к примеру, улучшение на краткосрочном отрезке органной дисфункции сводится на нет ростом риска развития вторичной инфекции). Высокая летальность при сепсисе призывает нас к поискам других модальностей терапии с помощью исследований высокого качества, а не толкает нас на применение непроверенных методов лечения за пределами клинических исследований. История терапии критических состояний изобилует примерами концептуально привлекательных методов лечения, что преждевременно вошли в клиническую практику, но только для того, что бы потерпеть неудачу в тщательно подготовленных рандомизированных исследованиях [7, 8]. Очень важно и то, что ТРЕ очень ограниченный ресурс и поэтому до широкого применения ТРЕ с расширением показаний требуется решить множество вопросов с логистикой, стоимостью и материалами. Несмотря на то, что ТРЕ несет в себе очень многообещающий потенциал, а мы полагаем, что существует тот субфенотип сепсиса, при котором ТРЕ принесет пользу, но все это требует дальнейших тщательных исследований. На сегодня слишком много остается вопросов без ответов для того, что бы дать «зеленый свет» повсеместному применению ТРЕ при сепсисе.
References
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC (2016) The third international consensus defini-tions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 315:801–810
- David S, Russell L, Castro P, van de Louw A, Zafrani L, Pirani T, Nielsen ND, Mariotte E, Ferreyro BL, Kielstein JT, Montini L, Brignier AC, Kochanek M, Cid J, Robba C, Martin-Loeches I, Ostermann M, Juffermans NP, Ii N (2023) Research priorities for therapeutic plasma exchange in critically ill patients. Intensive Care Med Exp 11:26
- Ward NS, Casserly B, Ayala A (2008) The compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) in critically ill patients. Clin Chest Med 29:617–625
- Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang CH, Elliott CF, Xu Z, Berry S, Clermont G, Cooper G, Gomez H, Huang DT, Kellum JA, Mi Q, Opal SM, Talisa V, van der Poll T, Visweswaran S, Vodovotz Y, Weiss JC, Yealy DM, Yende S, Angus DC (2019) Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA 321:2003–2017
- Gordon AC, Alipanah-Lechner N, Bos LD, Dianti J, Diaz JV, Finfer S, Fujii T, Giamarellos-Bourboulis EJ, Goligher EC, Gong MN, Karakike E, Liu V, Lumlertgul N, Marshall JC, Menon DK, Meyer NJ, Munroe ES, Myatra SN, Ostermann M, Prescott HC, Randolph AG, Schenck EJ, Seymour CW, Shankar-Hari M, Singer M, Smit MR, Tanaka A, Taccone FS, Thompson BT, Torres LK, Van der Poll T, Vincent JL, Calfee CS (2024) From ICU syndromes to ICU subphenotypes: consensus report and recommendations for developing precision medicine in ICU. Am J Respir Crit Care Med. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 202311- 2086SO
- Antcliffe DB, Burnham KL, Al-Beidh F, Santhakumaran S, Brett SJ, Hinds CJ, Ashby D, Knight JC, Gordon AC (2019) Transcriptomic signatures in sepsis and a differential response to steroids: from the VANISH randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 199:980–986
- Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, Finfer S, Gard-lund B, Marshall JC, Rhodes A, Artigas A, Payen D, Tenhunen J, Al-Khalidi HR, Thompson V, Janes J, Macias WL, Vangerow B, Williams MD, Group P-SS (2012) Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med 366:2055–2064
- Clark E, Molnar AO, Joannes-Boyau O, Honore PM, Sikora L, Bagshaw SM (2014) High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 18:R7
- Ring A, Sieber WA, Studt JD, Schuepbach RA, Ganter CC, Manz MG, Muller AMS, David S (2023) Indications and outcomes of patients receiving therapeutic plasma exchange under critical care conditions: a retrospec-tive eleven-year single-center study at a tertiary care center. J Clin Med 12:2876
- Francois M, Daubin D, Menouche D, Gaillet A, Provoost J, Trusson R, Arrestier R, Hequet O, Richard JC, Moranne O, Larcher R, Klouche K (2023) Adverse events and infectious complications in the critically ill treated by plasma exchange: a five-year multicenter cohort study. Crit Care Explor 5:e0988
- Bauer PR, Ostermann M, Russell L, Robba C, David S, Ferreyro BL, Cid J, Castro P, Juffermans NP, Montini L, Pirani T, Van De Louw A, Nielsen N, Wendon J, Brignier AC, Schetz M, Kielstein JT, Winters JL, Azoulay E, Nine II (2022) Plasma exchange in the intensive care unit: a narrative review. Intensive Care Med 48:1382–1396
- Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB 3rd (2013) Intrave-nous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD001090
- Jaruratanasirikul S, Neamrat P, Jullangkoon M, Samaeng M (2022) Impact of therapeutic plasma exchange on meropenem pharmacokinetics. Pharmacotherapy 42:659–666
- Chen JJ, Lai PC, Lee TH, Huang YT (2023) Blood purification for adult patients with severe infection or sepsis/septic shock: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med 51:1777–1789
- David S, Bode C, Putensen C, Welte T, Stahl K, group Es, (2021) Adjuvant therapeutic plasma exchange in septic shock. Intensive Care Med 47:352–354