Отсутствие эффективного лечения сепсиса: время выглянуть из коробки
Сепсис убивает одного человека каждые 2.8 сек и с 2017 года рассматривается Всемирной организацией здравоохранения как глобальный кризис [1]. Несмотря на ширящееся понимание критической роли патологического иммунного ответа (pathological host response), на котором зиждется принятое 8 лет назад определение сепсиса [2], мы все еще так и не смогли определить терапевтические стратегии, основным направлением которых стал бы патологический ответ собственной иммунной системы. И даже тогда, когда наши знания патофизиологии сепсиса неуклонно возрастают, летальность у пациентов с септическим шоком остается непомерно высокой, что отражает невозможность трансляции этих знаний в клиническую практику. Разрушенный баланс иммунного ответа играет ведущую роль в патофизиологии сепсиса, но многочисленные попытки блокировки отдельных путей иммунного ответа показали от небольших до отсутствующих эффектов (к примеру, фактор некроза опухоли [TNF] или toll-like receptor 4 [TLR-4]) [3]. Совсем недавно полученные фактические данные показывают, что у пациентов с сепсисом/септическим шоком могут одновременно развиваться состояния гипервоспаления и иммуносупрессии [4], что может служить объяснением неудач при применении однонаправленных стратегий противовоспалительной терапии. Именно восстановление баланса иммунной системы, а не блокирование отдельных воспалительных каскадов, на сегодня выглядит важнейшей стратегией терапии сепсиса [5]. Более того, необходимо рассматривать и то, что иммунный ответ (или ответ хозяина [host response]) не ограничен только лишь нарушениями иммунной системы, но еще и характеризуется развитием эндотелиальной дисфункции и коагулопатиями.
Терапевтический плазмаобмен (Therapeutic plasma exchange [TPE]) — технология сепарация плазмы от клеточных компонентов крови с помощью мембраны или центрифуги с последующим замещением плазмы пациента донорской плазмой и/или альбумином. В течение десятилетий ТРЕ используется при заболеваниях с патогномичными циркулирующими факторами (к примеру, при аутоиммунных заболеваниях) или при отсутствии у пациента протективных белков плазмы (к примеру, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре [ТТП]) [6]. Но при септическом шоке применение ТРЕ не стандартизировано в отношении времени начала, режимов дозирования и объемов замещения. Применение машин с центрифугой технически более трудное и часто требует специальной подготовки, но, по сообщениям, эта технология более эффективна при удалении медиаторов. Мембранная технология может использоваться в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), которое уже имеет в своем распоряжении устройства для продолженной почечно-заместительной терапии (ППЗТ), но после дополнительного тренинга.
Данные из небольших и часто неконтролируемых исследований септического шока позволяют предположить, что при сепсисе ТРЕ может применяться в целях восстановления баланса между про- и анти-воспалительным ответами [4. 7]. Концепция основывается на удалении повреждающих факторов и, что более важно, на замещении исчезающих за счет высокого потребления протективных белков плазмы, таких как иммуноглобулины, антикоагулянты и факторы, препятствующие повышенной проницаемости [8, 9]. Предполагается, что при сепсисе раннее улучшение сосудистой проницаемости и коагулопатии может приводить к улучшению органной перфузии и, тем самым, предотвращать усугубление органной дисфункции. Опрос, проведенный Сообществом медицины критических состояний Европы ( the European Society of Intensive Care Medicine [ESICM]) в 2023 году, показал, что почти три четверти участников используют технологии экстракорпорального очищения крови в своей ежедневной клинической практике, несмотря на отсутствие ясных доказательств или рекомендаций в наших клинических руководствах. Более того, одна треть сообщений была связана с применением ТРЕ [10].
Терапевтическая польза ТРЕ может превосходить потенциальные осложнения ТРЕ
Важный аспект применения лечения, основанного на теоретическом обосновании потенциальной пользы более, чем на твердых доказательствах, требует, по меньшей мере, определенной степени безопасности. Оставляя без внимания связанные с сосудистым доступом осложнения, наиболее распространенными побочными эффектами ТРЕ у критически больных пациентов являются гипокальциемия, дилюционные коагулопатии и аллергические реакции и все эти эффекты достаточно легко предотвратить или купировать, когда врач, проводящий процедуру ТРЕ, хорошо осведомлен о них. Частота возникновения потенциально угрожающих жизни осложнений в виде анафилактических реакций составляет относительно низкий уровень, не превышающий 1–2% [11]. При сепсисе это имеет очень важное значение и следует избегать болюсного введения антибиотиков непосредственно перед началом процедуры ТРЕ или во время ее проведения. Имеющиеся фактические данные, обобщенные в трех мета-анализах, что изучали эффекты ТРЕ у взрослых пациентов с сепсисом, не выявили проблем с безопасностью в этой специфической популяции пациентов [13-15].
Уникальная для ТРЕ концепция замещения потребленных протективных факторов.
Патологический иммунный ответ организма на инфекцию может приводить к глубоким изменениям в составе белков плазмы крови. Это состояние характеризуется, но не ограничено лишь этим, про- и анти-коагуляционным дисбалансом с выраженной эндотелиопатией и неконтролируемой миграцией лейкоцитов, выраженным повреждением гликокаликса с последующим формированием капиллярной утечки, что все вместе приводит к развитию микроциркуляторной дисфункции. Классическое замещение плазмы пациентов альбумином может быть эффективным только при заболеваниях, вызываемых патогномичными (ауто) антителами, к примеру при сценарии, когда желаемый терапевтический эффект достигается путем удаления молекул в случаях отторжения трансплантата или при аутоиммунном энцефалите. Целеполагание на дисбаланс белков плазмы крови при сепсисе требует замещения свежезамороженной плазмой (СЗП), полученной от здоровых доноров, а не альбумином, в целях доставки потребленных протективных белков. Такое восстановление баланса гемостаза плазмы является уникальным для ТРЕ среди всех методов очищения крови. Различные аспекты поддерживают фундаментальную роль замещения компонентов при септическом шоке, что возможно с ТРЕ:
- Недавние данные, полученные путем субанализа мета-анализа, показали улучшение выживаемости, когда для замещения использовалась СЗП (relative risk [RR] 0.64 [0.49–0.84]), а не альбумин (RR 1.37 [0.89– 2.09] [14]).
- Имеется аналогия с другими воспалительными и микроангиопатическими заболеваниями с похожими на сепсис-ассоциированную коагулопатию (sepsis-associated coagulopathy [SIC]) характеристиками, при которых может развиться диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (disseminated intravascular coagulopathy (DIC). Известно, что SIC и DIC являются (частично) следствием генерации ультракрупного мультимера фактора von Willebrand (vWF) в связи с потреблением расщепляющей его протеазы, дизинтегрин и металлопротеаза ADAMTS13 [4]. Такой дисбаланс в регуляции vWF/ADAMTS13 также наблюдается при тромботической тромбоципенической пурпуре (ТТП), тромботической микроангиопатии, имеющей общие клинические характеристики с сепсисом. На сегодня золотым стандартом терапии спасения пациентов с ТТП является ТРЕ с замещением СЗП, полученной от здоровых доноров.
- При других технологиях очищения крови (к примеру, неспецифическая адсорбция) удаляются только молекулы повреждения, а контролируемые исследования так и не смогли показать улучшение выживаемости [16] и более того, в совсем недавних исследованиях были показаны эффекты вреда [17-19].
Наблюдается рост фактических данных и все это выгладит многообещающим.
Большинство клинических исследований не обладают достаточной мощностью для анализа летальности, так что продолжают сообщать летальности, как о вторичной конечной точке. Недавний анализ взглянул на летальность, взяв данные из клинической базы данных MIMIC-IV, выявив 60 пациентов с сепсисом, лечение которых проводилось ТРЕ, и выполнив статистический анализ a propensity score matching для тотальной популяции из 900 пациентов. В свете всех рисков предвзятости, этот ретроспективный анализ обнаружил снижение летальности на 50% [20]. Опубликованный в 2023 году сетевой мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) подверг анализу данные 4 458 участников из 58 РКИ, что сравнивали эффективность разнообразных режимов экстракорпорального очищения крови в отношении снижения летальности у взрослых пациентов с тяжелой инфекцией. Гемоперфузия полимиксином-В и ТРЕ (RR 0.61; 95% confidence interval [CI] 0.42–0.91; P score 0.67) оказались теми двумя технологиями, что несли ассоциацию с более низким RR для летальности по сравнению со стандартной терапией [21]. Четыре из пяти недавних проспективных исследований (415 пациентов) показали снижение 28-дневной летальности (p < 0.05). В общем и целом, на сегодня имеют регистрацию пять РКИ у взрослых пациентов. Два из них показали значительно более лучшую выживаемость, а три исследования показали статистические тренды улучшения выживаемости на 10% [13]. Один мета-анализ, выполненный в 2024 году, показал отношение рисков 0.62 (0.46–0.83) [13]. Ни одно из этих исследований не показало наличие вреда. На фоне продолжающихся дебатов о летальности, как о конечной точке, полезно будет отметить, что во всех РКИ сообщалось об улучшении в различных вторичных точках, включая гемодинамику, воспаление, коагулопатию и капиллярную утечку.
В качестве резюме, на сегодня имеются теоретические обоснования относительной безопасности процедуры, что сочетается с ростом положительных фактических данных из нескольких мета-анализов в отношении как вторичных конечных точек, так и, что более важно, в отношении снижения летальности. В рамках этих наблюдений, мы предполагаем, что вскоре ТРЕ будет готов занять место основной технологии очищения крови у пациентов с сепсисом/септическим шоком. Конечно, очень важно подчеркнуть, что наше мнение не останавливает дальнейшие попытки поиска убедительных доказательств в отношении улучшения выживаемости. С этой целью сейчас идут два крупных многоцентровых РКИ у пациентов с септическим шоком в Европе (NCT05726825) и Канаде (NCT05093075) и мы надеемся, что результаты этих исследований предоставят убедительные фактические данные. Мы достигли той точки, когда проведение ТРЕ без изучения в контролируемых условиях больше не дает убедительных и значимых знаний.
Оставляя за бортом наш позитивный взгляд на будущее ТРЕ в качестве адъювантной терапии септического шока, уделим внимание остающимся без ответа вопросам, на которые, возможно, дадут ответы указанные выше проводимые исследования:
- Действительно ли удаление и возмещение медиаторов из циркуляции является эффективным в отношении модуляции различных звеньев иммунного ответа [22] на инфекцию (к примеру, в легких)? Очевидно, что только компартменты крови доступны для ТРЕ, но можно предположить, что косвенные эффекты проявляются через градиент концентрации (аналогично хорошо изученным эффектам гемодиализа или ТРЕ при таких заболеваниях как синдром Гуллиана-Барре [Guillain– Barre syndrome]), что создается при ТРЕ и, тем самым, оказывается воздействие на определенную воспалительную реакцию на тканевом уровне. К тому же, некоторые звенья иммунного ответа, такие как коагулопатия и разрушение эндотелиального барьера, подвержены влиянию внутрисосудистых медиаторов, что более доступны для ТРЕ, чем локальные иммунные ответы.
- Как часто и какова продолжительность плазмаобмена требуются для улучшения органного повреждения и, что более важно, для улучшения клинических исходов? Два текущих РКИ тестируют различные подходы (1 ± 1 против 5 процедур), что, возможно, и предоставит ответ на этот очень важный вопрос.
- Можем ли мы идентифицировать поддающиеся лечению признаки, которые в дальнейшем можно использовать для прогнозирования положительного ответа на ТРЕ? «Один размер не подходит для всех». Принимая во внимание необходимость более индивидуализированного подхода на фоне роста наших знаний в отношении фено-/субфено- и эндотипов, становится очевидным, что ТРЕ не может показывать эффективность у всех пациентов с сепсисом. Показанные выше аналогии наряду с эффектом на коагуляцию напрямую указывают на то, что положительный ответ на ТРЕ ограничивается только пациентами с септическим шоком и с явной коагулопатией и микроциркуляторной дисфункцией. Но следует учесть результаты еще одного исследования, показавшего, что увеличенные уровни лактата могут послужить предиктором гемодинамического ответа на ТРЕ [7], при этом два продолжающихся многоцентровых исследования сконцентрированы именно на пациентах с септическим шоком.
References
- Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S (2017) Recognizing sepsis as a global health priority—a WHO resolution. N Engl J Med 377:414–417
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC (2016) The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 315:801–810
- Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G, Tessler S, San Pedro G, Wunderink R, Dal Nogare A, Nasraway S, Berman S, Cooney R, Levy H, Baughman R, Rumbak M, Light RB, Poole L, Allred R, Constant J, Pennington J, Porter S (1998) Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. Lancet 351:929–933
- Bode C, Weis S, Sauer A, Wendel-Garcia P, David S (2023) Targeting the host response in sepsis: current approaches and future evidence. Crit Care 27:478
- van der Poll T, Shankar-Hari M, Wiersinga WJ (2021) The immunology of sepsis. Immunity 54:2450–2464
- Bauer PR, Ostermann M, Russell L, Robba C, David S, Ferreyro BL, Cid J, Castro P, Juffermans NP, Montini L, Pirani T, Van De Louw A, Nielsen N, Wendon J, Brignier AC, Schetz M, Kielstein JT, Winters JL, Azoulay E, Nine II (2022) Plasma exchange in the intensive care unit: a narrative review. Intensive Care Med 48:1382–1396
- Stahl K, Wand P, Seeliger B, Wendel-Garcia PD, Schmidt JJ, Schmidt BMW, Sauer A, Lehmann F, Budde U, Busch M, Wiesner O, Welte T, Haller H, Wedemeyer H, Putensen C, Hoeper MM, Bode C, David S (2022) Clinical and biochemical endpoints and predictors of response to plasma exchange in septic shock: results from a randomized controlled trial. Crit Care 26:134
- Stahl K, Wendel-Garcia PD, Bode C, David S (2022) Unraveling the secret of re-balancing homeostasis in sepsis: a critical view on extracorporeal blood purification modalities. Intensive Care Med 48:130–132
- Stahl K, Bikker R, Seeliger B, Schmidt JJ, Schenk H, Schmidt BMW, Welte T, Haller H, Hoeper MM, Brand K, David S (2021) Effect of therapeutic plasma exchange on immunoglobulin deficiency in early and severe septic shock. J Intensive Care Med 36:1491–1497
- Stahl K, Bode C, Seeliger B, Wendel-Garcia PD, David S (2024) Current clinical practice in using adjunctive extracorporeal blood purification in sepsis and septic shock: results from the ESICM “EXPLORATION” survey. Intensive Care Med Exp 12:5
- Lemaire A, Parquet N, Galicier L, Boutboul D, Bertinchamp R, Malphettes M, Dumas G, Mariotte E, Peraldi MN, Souppart V, Schlemmer B, Azoulay E, Canet E (2017) Plasma exchange in the intensive care unit: technical aspects and complications. J Clin Apher 32:405–412
- Ibrahim RB, Liu C, Cronin SM, Murphy BC, Cha R, Swerdlow P, Edwards DJ (2007) Drug removal by plasmapheresis: an evidence-based review. Phar-macotherapy 27:1529–1549
- Kuklin V, Sovershaev M, Bjerner J, Keith P, Scott LK, Thomas OMT, Szpirt W, Rock G, Stegmayr B (2024) Influence of therapeutic plasma exchange treatment on short-term mortality of critically ill adult patients with sepsis-induced organ dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 28:12
- Lee OPE, Kanesan N, Leow EH, Sultana R, Chor YK, Gan CS, Lee JH (2023) Survival benefits of therapeutic plasma exchange in severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. J Intensive Care Med 38:598–611
- Rimmer E, Houston BL, Kumar A, Abou-Setta AM, Friesen C, Marshall JC, Rock G, Turgeon AF, Cook DJ, Houston DS, Zarychanski R (2014) The efficacy and safety of plasma exchange in patients with sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 18:699
- Saldana-Gastulo JJC, Llamas-Barbaran MDR, Coronel-Chucos LG, Hurtado-Roca Y (2023) Cytokine hemoadsorption with CytoSorb(R) in patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Sci 35:217–225
- Garbero E, Livigni S, Ferrari F, Finazzi S, Langer M, Malacarne P, Meca MCC, Mosca S, Olivieri C, Pozzato M, Rossi C, Tavola M, Terzitta M, Viaggi B, Bertolini G, GiViTi (2021) High dose coupled plasma filtration and adsorption in septic shock patients. results of the COMPACT-2: a multicentre, adaptive, randomised clinical trial. Intensive Care Med 47:1303–1311
- Supady A, Weber E, Rieder M, Lother A, Niklaus T, Zahn T, Frech F, Muller S, Kuhl M, Benk C, Maier S, Trummer G, Flugler A, Kruger K, Sekandarzad A, Stachon P, Zotzmann V, Bode C, Biever PM, Staudacher D, Wengenmayer T, Graf E, Duerschmied D (2021) Cytokine adsorption in patients with severe COVID-19 pneumonia requiring extracorporeal membrane oxygenation (CYCOV ): a single centre, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med 9:755–762
- Wendel Garcia PD, Hilty MP, Held U, Kleinert EM, Maggiorini M (2021) Cytokine adsorption in severe, refractory septic shock. Intensive Care Med 47:1334–1336
- Yan D, Yao R, Xie X, Fu X, Pei S, Wang Y, Xu D, Li N (2024) The therapeutic effi-cacy of plasmapheresis for sepsis with multiple organ failure: a propensity score-matched analysis based on the mimic-iv database. Shock 61:685–694
- Chen JJ, Lai PC, Lee TH, Huang YT (2023) Blood Purification for adult patients with severe infection or sepsis/septic shock: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med 51:1777–1789
- Conway Morris A, Rynne J, Shankar-Hari M (2022) Compartmentalisation of immune responses in critical illness: does it matter? Intensive Care Med 48:1617–1620
- Reeves JH, Butt WW, Shann F, Layton JE, Stewart A, Waring PM, Presneill JJ (1999) Continuous plasmafiltration in sepsis syndrome. Plasmafiltration in Sepsis Study Group. Crit Care Med 27:2096–2104
- Busund R, Koukline V, Utrobin U, Nedashkovsky E (2002) Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock: a prospective, randomised, controlled trial. Intensive Care Med 28:1434–1439
- Weng J, Chen M, Fang D, Liu D, Guo R, Yang S (2021) Therapeutic plasma exchange protects patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation by improving endothelial function. Clin Appl Thromb Hemost 27:10760296211053312
- David S, Bode C, Putensen C, Welte T, Stahl K, group Es (2021) Adjuvant therapeutic plasma exchange in septic shock. Intensive Care Med 47:352–354
- Faqihi F, Alharthy A, Abdulaziz S, Balhamar A, Alomari A, AlAseri Z, Tamim H, Alqahtani SA, Kutsogiannis DJ, Brindley PG, Karakitsos D, Memish ZA (2021) Therapeutic plasma exchange in patients with life-threatening COVID-19: a randomised controlled clinical trial. Int J Antimicrob Agents 57:106334
- David S, Russell L, Castro P, van de Louw A, Zafrani L, Pirani T, Nielsen ND, Mariotte E, Ferreyro BL, Kielstein JT, Montini L, Brignier AC, Kochanek M, Cid J, Robba C, Martin-Loeches I, Ostermann M, Juffermans NP (2023) Research priorities for therapeutic plasma exchange in critically ill patients. Intensive Care Med Exp 11:26