Критические заболевания и микробиом кишечника: статья редактора (Intensive Care Med, июнь 2024)

Концепция, что кишечник может быть источником инфекции, существует более двух тысячелетий [1]. То, что взаимодействие между интестинальными бактериями и человеком в качестве хозяина имеет фундаментальное значение для здоровья и нормального иммунологического гомеостаза, установлено сравнительно недавно. В 1988 году Burge определил микробиом как «характерное микробное сообщество, населяющее достаточно четко определенную среду обитания и обладающее явными физико-химическими свойствами» [2]. Здоровый интестинальный микробиом содержит более 5000 комменсалов и потенциально патогенных организмов. Дисбиоз означает изменения в микробиоме, что ассоциированы с заболеванием, и характеризуется потерей разнообразия, чрезмерным ростом патогенов и/или потерей комменсалов. Все эти изменения явно наблюдаются при критических заболеваниях. Интестинальный эпителий абсорбирует нутриенты из пищи и одновременно с этим подавляет транслокацию флоры кишечника. Это не только физический барьер, это еще и высоко динамическая структура, что изменяется в ответ на изменения в микробиоте. 

Определенные изменения в микробиоте кишечника могут приводить к изменениям целостности барьера и локального мукозного иммунного гомеостаза с увеличением транслокации бактерий и их продуктов обмена с дальнейшим повреждением системного иммунитета и метаболизма [3]. Метаболиты и продукты обмена от комменсалов влияют на развитие мукозной иммунной системы, что оказывает защиту от инфекций. Комменсалы синтезируют аминокислоты, конвертируют первичные желчные кислоты во вторичные (SBAs), и ферментируют неперевариваемые в кишечнике волокна в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как ацетат, пропионат и бутират [4]. Эти метаболиты играют очень важную физиологическую роль в защите хозяина. SBAs обладают антимикробной активностью и определяют противовоспалительные эффекты. Сохраняя целостность интестинального эпителия, SBAs также являются основным источником энергии для колоноцитов и ослабляют воспаление [5], что все вместе оказывает существенные эффекты на дистальные органы, включая легкие и головной мозг.

Микробиом при критических заболеваниях: множество неблагоприятных факторов, таких как лишение нутриентов, седация и использование опиоидов, вазопрессоров, профилактики стрессовых язв и антибиотиков, воздействию которых подвергаются критически больные пациенты, вызывает неблагоприятные изменения в микробиоме [6]. Далее ситуация только усугубляется за счет высвобождения провоспалительных цитокинов, что попадают в циркуляцию и запускают повреждения в плотных контактах эпителия кишечника, формируя среду обитания, более подходящую для патогенов, чем для комменсалов [7].      

Микробиом у пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) характеризуется снижением количества комменсалов, включая Firmicutes и Bacteroidetes, и ростом потенциально патогенных бактерий, таких как Proteobacteria [8]. Почти 90% комменсалов теряется в течение первых 6 часов после начала критического заболевания [9], а отдельные роды бактерий, такие как Enterococci или Enterobacteriaceae, что преобладают среди ОИТ-приобретенных инфекций, могут составить до 50% от всей микробиоты кишечника. Такие изменения больше напоминают изменения, характерные для разлагающихся трупов, чем изменения при других болезненных состояния [8]. Исследование 62 критически больных пациентов показало, что высокое разнообразие и относительное изобилие (relative abundance [RA]) семейств Prevotella and Bacillales несет ассоциацию со снижением риска колонизации резистентными организмами, инфекции и смерти. И наоборот, изобилие (RA) семейства Enterococcaceae ассоциировано с увеличением риска инфекций и смерти [10]. Другая работа показала, что наличие специфических патогенов в микробиоме кишечника может служить предиктором последующей инфекции такими организмами, как Escherichia coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Candida spp, Enterococcus spp., коагулазо-негативным Staphylococcus spp., при этом доминирование Enterococcus ассоциировано с смертью или инфекцией в этой популяции пациентов [11]. 

Обсервационные данные также позволяют предположить, что те вмешательства, что неблагоприятно воздействуют на микробиом кишечника, коррелируют с худшими клиническими исходами. Раннее введение антианаэробных антибиотиков критически больным пациентам показало наличие ассоциации с более низкой выживаемостью со свободными от инфекции днями ( infection-free survival) и с более высокой смертностью [12]. Действительно ли то, что целевое воздействие на такую измененную микробиоту может улучшить клинические исходы при критических заболеваниях, остается неизвестным. 

Протективные/восстанавливающие стратегии: при дисбиозе можно воздействовать на микробиом путем увеличения поддерживающих здоровье бактерий, снижения патогенных бактерий или путем воздействия на вирулентность микробиома. Несмотря на начальные оптимистические предположения об эффективности, большое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) PROSPECT не обнаружило какой-либо пользы от пробиотиков, Lactobacillus rhamnosus GG, в отношении предотвращения развития вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) [13]. Другие пробиотики были многообещающими только на преклинической стадии. Недавний систематический обзор подвел итог в отношении фактических данных, касающихся применению пробиотиков в ОИТ [14]. Альтернативой пробиотикам в целях восстановления экологического разнообразия в кишке может послужить трансплантация фекальной микробиоты (fecal microbiota transplantation (FMT).  

FMT может применяться как per os, так и ректально с помощью клизмы. Серия случаев показала снижение диареи и симптомов сепсиса. Но нельзя здесь спешить с выводами по причине отсутствия контроля, так что необходимы дальнейшие исследования для понимания лучшего метода введения. Микробный консорциум или группа различных микробов, что взаимодействуют друг с другом в сообществе, предлагает альтернативный метод экологического восстановления микробиома, но этот подход еще не изучен в условиях ОИТ. 

Альтернативной стратегией, одной из наиболее изученных, но редко применяемой в терапии критических состояний, является подавление чрезмерного роста патогенных бактерий с помощью селективной деконтаминации (СДК) желудочно-кишечного тракта для борьбы с Proteobacteria путем назначения не-абсорбирующихся оральных антибиотиков, что оставляет интактной анаэробную флору. Мета-анализ 30 РКИ показал, что общий относительный риск летальности при СДК по сравнению со стандартной терапией составляет 0.91 (95% credible interval 0.82–0.99) с апостериорной вероятностью 99.3%, что СДК снижает летальность. Также СДК показала ассоциацию со снижением риска вентилятор-ассоциированной пневмонии и бактериемией [15].  

Основные положения: интестинальный микробиом является важной частью эукариотического хозяина и этот микробиом необходимо рассматривать как орган, вовлеченный в процессы здоровья и процессы заболевания. Критически больные пациенты испытывают раннее и глубокое разрушение своего кишечного микробиома с потерей комменсалов и чрезмерным ростом потенциальных патогенов. Исследования показывают наличие связи между такими нарушениями и неблагоприятными клиническими исходами с растущим числом фактических данных, свидетельствующих о вовлечении кишечника развитие как в острой, так и хронической органной дисфункции. Помимо роли маркера критического заболевания, дисбиоз становится потенциальной терапевтической целью при критических заболеваниях. Манипуляции с микробиомом посредством СДК показали обнадеживающие результаты в отношении снижения летальности, но в клинической практике СКД все еще не распространена. Пробиотики в качестве добавок не показали способности в предотвращении вентилятор-ассоциированной пневмонии, что предполагает разработку более сложных стратегий восстановления. Трансплантация фекальной микробиоты показала некоторые успехи при определенных заболеваниях, но ее роль в лечении критических состояний остается неопределенной (Рис.1).  

References 

  1. Majno G (1991) The ancient riddle of (Sepsis). J Inf Dis 163:937–945 
  2. Whipps JL, CookeR (1988) Mycoparasitism and plant disease control. In: Burge M (ed) Fungi Biol Control Syst. Manchester University Press 161–87 
  3. Peterson LW, Artis D (2014) Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol 14(3):141–153 
  4. Valdes AM, Walter J, Segal E, Spector TD (2018) Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ 361:k2179 
  5. Fukuda S, Toh H, Hase K et al (2011) Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 469(7331):543–547 
  6. Schlechte J, Zucoloto AZ, Yu IL et al (2023) Dysbiosis of a microbiota-immune metasystem in critical illness is associated with nosocomial infections. Nat Med 29(4):1017–1027 
  7. Zhou Q, Verne GN (2018) Intestinal hyperpermeability: a gateway to multi-organ failure? J Clin Invest 128(11):4764–4766 
  8. McDonald D, Ackermann G, Khailova L et al (2016) Extreme Dysbiosis of the Microbiome in Critical Illness. mSphere. https:// doi. org/ 10. 1128/ mSphe re. 00199- 16 
  9. Hayakawa M, Asahara T, Henzan N et al (2011) Dramatic changes of the gut flora immediately after severe and sudden insults. Dig Dis Sci 56(8):2361–2365 
  10. Garcia ER, Vergara A, Aziz F et al (2022) Changes in the gut microbiota and risk of colonization by multidrug-resistant bacteria, infection, and death in critical care patients. Clin Microbiol Infect 28(7):975–982 
  11. Marshall JC, Christou NV, Meakins JL (1993) The gastrointestinal tract. The “undrained abscess” of multiple organ failure. Ann Surg 218:111–119 
  12. Chanderraj R, Baker JM, Kay SG et al (2023) In critically ill patients, anti-anaerobic antibiotics increase risk of adverse clinical outcomes. Eur Respir J 61(2):2200910 
  13. Johnstone J, Meade M, Lauzier F et al (2021) Effect of probiotics on incident ventilator-associated pneumonia in critically ill patients: a rand-omized clinical trial. JAMA 326(11):1024–1033 
  14. Lou J, Cui S, Huang N et al (2024) Efficacy of probiotics or synbiotics in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN 59:48–62 
  15. Hammond NE, Myburgh J, Seppelt I et al (2022) Association between selective decontamination of the digestive tract and in-hospital mortality in intensive care unit patients receiving mechanical ventilation: a system-atic review and meta-analysis. JAMA 328(19):1922–1934

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-024-07513-5