Лечение катехоламинами индуцирует обратимое повреждение сердца и экспрессию генов кардиомиоцитов (Intensive Care Medicine Experimental, май 2024)

Введение: катехоламины широко используются в качестве терапевтических агентов в медицине критических состояний для поддержания эффективной органной перфузии во время шока. С другой стороны, чрезмерная или постоянная адренэргическая активация оказывает неблагоприятные эффекты, что могут приводить к сердечной недостаточности. Действительно ли лечение катехоламинами в отсутствие сердечной недостаточности может вызывать персистирующее повреждение сердца, остается неизвестным. В этом экспериментальном исследовании авторы оценили ход ремоделирования сердца (cardiac remodeling) и его восстановление во время и после продолжительного лечения катехоламинами и изучили вовлеченные в эти процессы молекулярные механизмы.

Результаты: мыши дикого типа C57BL/6N получили 14 дней лечения катехоламинами (изопреналин и фенилэфрин [IsoPE]). Лечение IsoPE улучшало сократимость левого желудочка, но вызывало кардиальный фиброз и гипертрофию. Но после прекращения лечения катехоламинами эти изменения в большей части были обратимыми. Для понимания молекулярных механизмов авторы применили РНК секвенирование на изолированных ядрах кардиомиоцитов. Лечение IsoPE приводило к преходящей сверхрегуляции генов, связанных с формацией экстрацеллюлярной матрицы, и трансформации сигнального пути фактора роста. При том, что компоненты сигнальных путей адренэргического рецептора были с низкой регуляцией во время лечения катехоламинами, наблюдались сверхрегуляция эндотелин-1 и его рецепторов в кардиомиоцитах, что указывает на перекрестное взаимодействие между обоими сигнальными путями. Далее авторы вводили мышам эндотелин-1. По сравнению с IsoPE лечение эндотелин-1 индуцировало намного меньшие, но при этом более продолжительные изменения в экспрессии генов кардиомиоцитов. Анализ с использованием ДНК метилирования выявил совсем ранние факторы транскрипции из семейства AP-1, которые оказались ключевыми драйверами патологической экспрессии генов при лечении катехоламинами. 

Выводы: результаты этого исследования показали, что продолжительное воздействие катехоламинов индуцирует неблагоприятное ремоделирование сердца и экспрессию генов еще до начала явной дисфункции левого желудочка, что может иметь важное значение для клинической практики. Наблюдаемые изменения зависят от типа стимулов и в большинстве своем обратимы после прекращения лечения катехоламинами. Перекрестное взаимодействие между сигнальными путями эндотелина и снижением регуляции факторов транскрипции может предоставить новые возможности для разработки целевых терапевтических подходов, что позволят избежать нежелательных эффектов терапии катехоламинами.

Подробнее: https://read.qxmd.com/read/38733526/catecholamine-treatment-induces-reversible-heart-injury-and-cardiomyocyte-gene-expression