Десять советов, касающихся сепсис-индуцированной тромбоцитопении (Intensive Care Med, май 2024)

Тромбоцитопения — часто наблюдаемое явление при сепсисе, что вызывает тревогу у лечащих врачей в связи в низким количеством тромбоцитов и поднимает вопрос о необходимости трансфузии тромбоцитов. Механизмы, благодаря которым сепсис оказывает неблагоприятные эффекты на физиологию тромбоцитов, остаются до конца не изученными и целью этой работы стало освещение наиболее частых вопросов, касающихся тромбоцитопении при сепсисе.

Как мы измеряем тромбоциты? Количество тромбоцитов как правило определяется с помощью автоматического анализатора. При значениях, выходящих за рамки нормальных, подсчет тромбоцитов осуществляется вручную. Результат подсчета исключительно количественный, при этом качественная дисфункция тромбоцитов может наблюдаться у пациентов с низким, нормальным или повышенным числом тромбоцитов [1]. На функцию тромбоцитов могут оказать влияние лекарства, собственная их дисфункция, заболевания почек и печени, неблагоприятная окружающая среда. Для определения функции тромбоцитов имеются специальные анализаторы, из которых тромбоэластограмма может предоставить информацию о качественном состоянии тромбоцитов, но ее клиническое применение все еще несет в себе противоречия. 

Тромбоцитопения часто сопровождает сепсис и ассоциирована с клиническими исходами. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 150 000/мкл) часто встречается у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) [2], развивается в более 55% случаев сепсиса, с наибольшей частой при септическом шоке [3, 4]. Тяжелая тромбоцитопения (менее 50 000/мкл) [2] развивается у 30% пациентов с сепсисом [5]. Тромбоцитопения при сепсисе ассоциирована с худшими исходами [3], а ранняя (< 24 час) или постоянная тромбоцитопения имеют прогностическое применение [3, 4, 6]. Но все же остается неясным, действительно ли тромбоцитопения при сепсисе может служить индикатором (пострадавшим «невинным свидетелем») или причиной («активный участник» органного повреждения) тяжести течения сепсиса [7]. Риск осложнений, связанных с коагуляцией, увеличивается при количестве тромбоцитов <100 000/мк/л, а риски кровотечения могут отвратить клиницистов от выполнения необходимых процедур и хирургических вмешательств.  

Иммунные механизмы связи сепсиса и тромбоцитопении. Тромбоциты не только ключевые игроки гемостаза, тромбоциты играют важную роль и в воспалении. Иммуно-опосредованная активация тромбоцитов является интегральной частью ответа на инфекцию, когда тромбоциты взаимодействуют с иммунной системой и системой комплемента, высвобождая агенты, что поддерживают активацию нейтрофилов и рекрутирование лейкоцитов, экспрессируя рецепторы паттернов распознавания и стимулируя формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек [8]. Тяжелая тромбоцитопения ассоциирована с нарушениями иммунного ответа у пациентов с сепсисом с изменениями в экспрессии генов, включая снижение адгезии лейкоцитов и увеличение активности комплемента [7]. 

Целостность сосудов — связь между тромбоцитопенией и органным повреждением. Тромбоциты сохраняют целостность сосудов путем оптимизации барьерной функции микрососудов, что снижает экстравазацию и воды, и белков плазмы, особенно при воспалительных состояниях. Тромбоциты напрямую блокируют промежутки в эндотелиальном слое, что поддерживает в целостности структуру эндотелия, и высвобождают факторы, положительно влияющие на барьерную функцию эндотелия. Потеря поддерживающей функции эндотелия вносит значительный вклад в развитие отека и кровоизлияний в ткани при сепсис-индуцированной тромбоцитопении [9].  

Дифференциальный диагноз — сепсис-индуцированная тромбоцитопения против других причин? Сепсис-индуцированная тромбоцитопения является многокомпонентным феноменом, так как тромбоциты задействованы во всех механизмах иммунного ответа. Другая этиология тромбоцитопении — диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (disseminated intravascular coagulation [DIC]) и сепсис-ассоциированный реактивный гемофагоцитоз [6]. Так как сепсис является наиболее частой причиной тромбоцитопении, всегда следует исключать потенциальные летальные протромботические состояния. К этим состояниям относятся гепарин-индуцированная тромбоцитопения (heparin-induced thrombocytopenia [HIT]), иммуно-опосредованная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura [iTTP]), гемодилюция, псевдотромбоцитопения (in vitro феномен, вызываемый этилендиаминтетрауксусной кислотой [EDTA]), экстракорпоральные устройства и заболевания печени и селезёнки, злокачественные миелопролиферативные расстройства [10]. Здесь может быть полезен мазок периферической крови (морфологический анализ крови) для оценки этиологии тромбоцитопении, в определенных условиях можно выполнить аспирацию костного мозга. 

Антимикробные препараты могут вызвать тромбоцитопению. Лекарственные средствами, индуцирующие тромбоцитопению, включают антимикробные препараты (к примеру, ванкомицин, противогрибковые, линезолид, бета-лактамы, ципрофлоксацин [11] несут ответственность за 10-20% случаев развития тромбоцитопении в ОИТ и должны рассматриваться при тяжелой тромбоцитопении (<20 000/мкл), что осложняется кровотечением в течение 5-10 дней после начала терапии. Рекомендовано прекращение введения препаратов (если это возможно), внутривенное введение иммуноглобулинов (IVIG) ± кортикостероиды [12].  

Сепсис-ассоциированная активация коагуляции и DIC не одно и то же. При сепсисе активируются иммунная система и система коагуляции [7]. Ответ коагуляции на сепсис это континуум (непрерывная совокупность, длительность и последовательность), при этом DIC представляет одну крайность этого континуума, когда преобладает губительный коагуляционный ответ. При DIC часто наблюдается кровотечение в виде сочащейся крови из мест инъекций и ран. Не существует на сегодня специфического лечения DIC. помимо эффективного лечения провоцирующей причины, мониторинга коагуляции, тромбопрофилактики (и это как минимум). Тромбоцитопения при сепсисе не обязательно DIC. При сомнениях может стать полезным применение шкалы DIC, разработанной Международным сообществом тромбоза и гемостаза (the International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH]).

Риск кровотечения зависит не только от количества тромбоцитов. Несколько исследований показали высокую частоту кровотечения, часто тяжелого, у пациентов с тромбоцитопенией [3, 4]. При том, что тромбоцитопения несет ассоциацию с кровотечением, корреляция с наименьшими значениями тромбоцитов не всегда линейная и это позволяет предположить, что риск кровотечения не всегда зависит от числа тромбоцитов, а в большей степени связан с альтернативными механизмами, такими как дисфункция эндотелия [4], к примеру гематологические пациенты ОИТ с сепсисом имеют большую частоту развития кровотечения и с большей пропорцией тяжелого кровотечения, чем не-гематологические пациенты ОИТ с аналогичной тромбоцитопенией [13]. 

Тромбоцитопения не исключает тромбоза. Сепсис остается фактором риска тромбоза и у пациентов с тромбоцитопенией. В одном исследовании было показано, что у 4.5% пациентов без тромбоцитопении развивается новый тромбоз против 7.5% пациентов с тромбоцитопенией [3]. В другом исследовании пациентов со злокачественными заболеваниями крови было обнаружено, что, в то время как тромбоцитопения ≤ 50 000/мкл в основном была ассоциирована с более низкой частотой тромбоза, риск у пациентов ОИТ был более высоким [14]. Но остается неопределенным, действительно ли применение тромбопрофилактики у пациентов с тромбоцитопенией снижает риск тромбоза.

Трансфузия тромбоцитов ведет к различающимся эффектам. При всей своей привлекательности, трансфузия несет риски и часто не показывает эффективности в отношении увеличения числа тромбоцитов, тем самым трансфузия не рекомендуется при отсутствии кровотечения или при не выраженной тромбоцитопении. Сообщалось о росте летальности у пациентов с сепсисом, которые получили трансфузию тромбоцитов, но причинно-следственная связь здесь осталась неясной [15]. И наоборот, в другом исследовании профилактической трансфузии тромбоцитов при установке центрального венозного катетера (ЦВК) были найдены различия в отношении катетер-связанного кровотечения, что позволило предположить о наличии пользы от такой трансфузии [16]. Текущие клинические руководства предлагают проводить трансфузию для достижения числа тромбоцитов >20 000/мкл до установки ЦВК и до проведения других процедур, что связаны с небольшим риском кровотечения, а также для достижения числа тромбоцитов >50 000/мкл до проведения люмбальной пункции и до выполнения процедур с высоким риском кровотечения.  

Основные положения, что можно взять на вооружение. Тромбоцитопения при сепсисе распространена, но остается множество неопределенностей. Ассоциации между тромбоцитопенией и кровотечением, трансфузией и летальностью следуют паттерну «доза-ответ» с худшими исходами при тяжелой тромбоцитопении, но причинно-следственная связь здесь остается под вопросом. Требуются дальнейшие усилия для достижения лучшего понимания тромбоцитопении, что предоставит оптимальные методы поддержки пациентов, особенно пациентов с сепсисом, течение которого осложнилось развитием тромбоцитопении.         

References 

  1. Huebsh LB, Harker LA (1981) Disorders of platelet function — mechanisms, diagnosis and management. West J Med 134:109–127. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 1886. 04250 12004 1003 
  2. Jonsson AB, Rygård SL, Hildebrandt T et al (2021) Thrombocytopenia in intensive care unit patients: a scoping review. Acta Anaesthesiol Scand 65:2–14. https:// doi. org/ 10. 1111/ aas. 13699 
  3. Anthon CT, Pène F, Perner A et al (2023) Thrombocytopenia and platelet transfusions in ICU patients: an international inception cohort study (PLOT-ICU). Intensive Care Med 49:1327–1338. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07225-2
  4. Péju E, Fouqué G, Charpentier J et al (2023) Clinical significance of throm-bocytopenia in patients with septic shock: an observational retrospective study. J Crit Care 76:154293. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2023. 154293
  5. Koyama K, Katayama S, Muronoi T et al (2018) Time course of immature platelet count and its relation to thrombocytopenia and mortality in patients with sepsis. PLoS ONE 13:1–16. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pone. 01920 64 
  6. Thiolliere F, Serre-Sapin AF, Reignier J et al (2013) Epidemiology and out-come of thrombocytopenic patients in the intensive care unit: results of a prospective multicenter study. Intensive Care Med 39:1460–1468. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 013- 2963-3 
  7. Claushuis TAM, Van Vught LA, Scicluna BP et al (2016) Thrombocy-topenia is associated with a dysregulated host response in critically ill sepsis patients. Blood 127:3062–3072. https:// doi. org/ 10. 1182/ blood- 2015- 11- 680744 
  8. Clark SR, Ma AC, Tavener SA et al (2007) Platelet TLR4 activates neutro-phil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med 13:463–469. https:// doi. org/ 10. 1038/ nm1565 
  9. Ho-Tin-Noé B, Demers M, Wagner DD (2011) How platelets safeguard vascular integrity. J Thromb Haemost 9:56–65. https:// doi. org/ 10. 1111/j. 1538- 7836. 2011. 04317.x 
  10. Iba T, Levy JH, Wada H et al (2019) Differential diagnoses for sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 17:415–419. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 14354 
  11. Scharf RE (2012) Drugs that affect platelet function. Semin Thromb Hemost 38:865–883. https:// doi. org/ 10. 1055/s- 0032- 13288 81 
  12. Marini I, Uzun G, Jamal K, Bakchoul T (2022) Treatment of drug-induced immune thrombocytopenias. Haematologica 107:1264–1277. https:// doi. org/ 10. 3324/ haema tol. 2021. 279484 
  13. Russell L, Holst LB, Kjeldsen L et al (2017) Risks of bleeding and thrombo-sis in intensive care unit patients with haematological malignancies. Ann Intensive Care 7:119. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 017- 0341-y 
  14. Carini FC, Angriman F, Scales DC et al (2024) Venous thromboembolism in critically ill adult patients with hematologic malignancy: a population-based cohort study. Intensive Care Med 50:222–233. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07287-2 
  15. Wu S, Chen Q, Pan J, Zhou A (2022) Platelet transfusion and mortality in patients with sepsis-induced thrombocytopenia: a propensity score matching analysis. Vox Sang 117:1187–1194. https:// doi. org/ 10. 1111/ vox. 13335 
  16. van Baarle F, van de Weerdt EK, van der Velden WJFM et al (2023) Platelet transfusion before cvc placement in patients with thrombocytopenia. N Engl J Med 388:1956–1965. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2214 322

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-024-07478-5