Эмпирическая антимикробная терапия в отделении интенсивной терапии: мнение редактора (Intensive Care Med, май 2024)

Инфекция часто представлена у критически больных пациентов, что потенциально может приводит к сепсису или септическому шоку, следовательно своевременная и целесообразная антимикробная терапия имеет наиважнейшее значение [1, 2]. Наша цель здесь предоставление пошагового подхода к назначению эмпирической антимикробной терапии пациентам отделения интенсивной терапии (ОИТ) с подозрением на инфекцию.

Оценка необходимости и безотлагательности

Антимикробная терапия при большинстве инфекций жизненно необходима, но при чрезмерном применении она может нанести потенциальный вред, делая критически важной надлежащую диагностическую оценку. Процесс диагностики включает клиническое обследование, лучевую диагностику и лабораторное тестирование [3]. Интенсивисты играют ключевую роль в интерпретации полученных результатов, интегрируя полученные данные в процесс принятия решения в каждом конкретном случае. Сложные пациенты могут потребовать мультидисциплинарного подхода, вовлекая в процесс принятия решения врачей ОИТ, терапевтов, хирургов, микробиологов и инфекционистов [4]. Несмотря на многолетние исследования, на сегодня не существует биомаркера в качестве золотого стандарта, что способен дифференцировать инфекцию от других воспалительных состояний. Клиническое руководство Кампании по выживанию при сепсисе 2021 года (The 2021 Survival Sepsis Campaign Guidelines [SSCG]) рекомендует против использования прокальцитонина в целях диагностики сепсиса и инициации антимикробной терапии по сравнению с только лишь клиническим обследованием [3]. Микробиологические посевы остаются основными как для диагностики, так и для выбора целенаправленной терапии на более поздних стадиях и должны быть взяты до начала антимикробной терапии при условии, что это существенно не повлияет на задержку лечения [3]. Но, как бы то ни было, в обязательном порядке необходимо брать микробиологические посевы с подозрительных на источник инфекции мест (Рис.1). Микробиологические и молекулярные экспресс-технологии могут поддержать более раннее и более целенаправленное применение антимикробных препаратов [5, 6]. На сегодня доступно множество тестов, способных к быстрой идентификации потенциально вовлеченных патогенов. Все больше клинических фактических данных свидетельствуют о том, что эти тесты обладают превосходной чувствительностью и специфичностью по сравнению с традиционными микробиологическими посевами [6]. С другой стороны, имеются и несколько возражений, включая ограничения в детекции за счет предопределенных патогенов в панелях, чрезмерная идентификация нежизнеспособных патогенов и, конечно же, стоимость [7]. К тому же быстрая и точная интерпретация требует глубоких знаний и опыта. Необходимы дальнейшие исследования для более лучшего понимания влияния новых технологий на рациональное использование антибиотиков и клинические исходы. 

Безотлагательность (The urgency)

Сепсис и септический шок относятся к медицинским состояниям, требующим безотлагательных вмешательств. The SSCG настаивает на незамедлительном начале введения антимикробных препаратов в течение 1 часа после выявления возможного септического шока или при высокой вероятности развития сепсиса [3]. Для смягчения рисков, ассоциированных с чрезмерным применением антимикробных препаратов [8], диагностическое окно можно расширить у пациентов с возможным сепсисом, но без септического шока, что позволяет провести более тщательное обследование. Имеется слабая рекомендация по отсрочке начала антимикробной терапии у пациентов с низкой вероятностью инфекции и без шока, но при условии тщательного наблюдения. Ранее проведенные исследования даже указывали на то, что в определенных условиях ОИТ при наличии качественного мониторинга, отсрочка начала антимикробной терапии до получения результатов микробиологических посевов может быть оправдана при менее тяжелом течении заболевания, что позволяет выбрать более целенаправленную терапию [9]. Но здесь окончательные выводы остаются расплывчатыми. Появление быстрых диагностических тестов, возможно, совершит революцию в этой сфере деятельности. 

Профили патогенов

Создание профилей предполагаемых возбудителей с проведением обоснованной оценки видов и паттернов их восприимчивости является необходимым условием при назначении эмпирической терапии. В этом процессе рассматривается предполагаемый источник инфекции, сопутствующая патология (коморбидность), локальная экология и риск полирезистентных микроорганизмов (MDR) (Рис.1) [10]. Как известно, ОИТ имеет высокую распространенность MDR в связи с высокой антимикробной нагрузкой [11]. Необходимо изучить и дополнительные факторы риска, такие как историю возможной колонизации или наличие в анамнезе указаний на инфекцию, вызванную полирезистентными микробами, госпитализация в течение 5 дней или указание на госпитализацию за 90 дней до настоящей госпитализации, а также недавняя антимикробная терапия [12]. Предложены пороговые значения распространенности MDR, что могут послужить в качестве «гидов» при выборе эмпирической терапии. Но и здесь следует помнить, что в большинстве своем эти пороговые значения основаны на экспертном мнении, используют гетерогенные критерии, что ограничивает широкое применение [13]. Для пациентов с тяжелым течением заболевания одобрены более низкие пороговые значения (5-10%) для покрытия бактерий, вызывающих трудности при лечении (difficult-to-treat bacteria).

Выбор правильного арсенала 

Нет какого-либо режима эмпирической антимикробной терапии, что служил бы в качестве золотого стандарта. Более того, важнейшее значение имеет индивидуализированная оценка, когда во внимание принимается тяжесть заболевания, предполагаемый источник инфекции, состояние иммуносупрессии и факторы риска MDR, связанные с пациентом [3, 4, 15]. Внедрение локальных экологических паттернов в международные клинические руководства наталкивается на значительные трудности [3]. Как результат, следует поощрять разработку госпиталь-специфических клинических руководств, когда с большой вероятностью будут учтены уникальные факторы окружающей среды и потребности. Выбранный антимикробный препарат должен покрывать весь спектр возможных возбудителей. В этом контексте бета-лактамы относят к наиболее часто применяемому классу антибиотиков [1]. При необходимости используются комбинации множества агентов в целях охвата широкого спектра патогенов и паттернов резистенции. Более спорным является применение сочетаний препаратов различных классов, нацеленных на один (чувствительный) патоген в целях быстрейшего его обезвреживания или предотвращения возникновения резистентности [16]. У пациентов с низким риском MDR инфекции или при известной чувствительности SSCG рекомендует не использовать комбинированную терапию [3]. В определённых случаях рекомендуется применять специфическую адъювантную терапию [17]. Очень важно постоянно проводить регулярную оценку спектра применяемых препаратов и длительности терапии для снижения экологической нагрузки. Выбор надлежащего арсенала требует тщательного рассмотрения факторов фармакокинетики/фармакодинамики, что гарантирует эффективную антимикробную концентрацию в месте инфекции со снижением потенциальных токсических эффектов. Точная дозировка, включая количество, метод введения и режимы дозирования/частоту введения — важные условия эффективной терапии. Во время начальной фазы пациенты с сепсисом, как правило, имеют большой объем распределения и/или увеличенный клиренс препарата, что требует больших начальных доз или более частого введения, но это зависит от характеристик используемого препарата. При достижении стабильной фазы режимы дозирования должны быть скорректированы на основании клинического статуса пациента (наличие органной недостаточности, использование экстракорпоральным методов) и путей элиминации антимикробного препарата (печень, почки). Терапевтический мониторинг лекарственных средств, как предполагается, может стать очень полезным инструментом в обеспечении оптимальных режимов дозирования и снижения неблагоприятных эффектов [18].                 

Перспективы 

Достижения в диагностике сепсиса и в выявлении предполагаемых возбудителей инфекции являются ключом роста эффективности лечения с одновременным снижением воздействия антимикробных препаратов. Инструменты принятия решения, включающие пациента, условия и данные микробиологии, с интерпретацией, возможно, искусственным интеллектом — очень многообещающая область для дальнейший исследований. Имеется потребность в проведении хорошо спланированных исследований для определения временных рамок эмпирической антимикробной терапии, — начало, продолжительность, — в ОИТ, а также для определения, действительно ли комбинированная терапия более эффективна, чем терапия одним агентом, и, если это так, то выявить наиболее подходящие типы и условия для ее применения. Также требуются исследования, направленные на изучение экологического влияния различных антимикробных препаратов на уровне пациента, института или в глобальном масштабе.   

References 

  1. Vincent JL, Sakr Y, Singer M, Martin-Loeches I, Machado FR, Marshall JC, Finfer S, Pelosi P, Brazzi L, Aditianingsih D, Timsit JF, Du B, Wittebole X, Máca J, Kannan S, Gorordo-Delsol LA, De Waele JJ, Mehta Y, Bonten MJM, Khanna AK, Kollef M, Human M, Angus DC, Investigators EPICIII (2020) Prevalence and outcomes of infection among patients in intensive care units in 2017. JAMA 323(15):1478–1487. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2020. 2717 
  2. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, Lemeshow S, Osborn T, Terry KM, Levy MM (2017) Time to treatment and mortality during mandated emergency care for sepsis. N Engl J Med 376(23):2235–2244. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1703 058 
  3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, Mcintyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, Wiersinga WJ, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47(11):1181–1247. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 021- 06506-y 
  4. Bonaconsa, C., Mbamalu, O., Surendran, S., George, A., Mendelson, M., & Charani, E. (2023). Optimizing infection control and antimicrobial stewardship bedside discussion: a scoping review of existing evidence on effective healthcare communication in hospitals. Clin Microbiol Infect S1198–743X(23)00601–8. Advance online publication. https:// doi. org/ 10. 1016/j. cmi. 2023. 12. 011 
  5. Conway Morris A, Bos LDJ, Nseir S (2022) Molecular diagnostics in severe pneumonia: a new dawn or false promise? Intensive Care Med 48(6):740–742. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 022- 06722-0 
  6. De Waele JJ, Boelens J (2024) Antimicrobial stewardship and molecular diagnostics: a symbiotic approach to combating resistance in the ED and ICU. Curr Opin Crit Care. https:// doi. org/ 10. 1097/ MCC. 00000 00000 001154 
  7. Garrido P, Gabaldó-Barrios X, Pujol-Bajador I, Fernández L, Ballester F, Garrido R, Cueto P, Camps J, Vallverdú I (2023) Assessing the utility of mul-tiplexed polymerase chain reaction in detecting microorganisms causing infections in critically ill patients. Curr Microbiol 80(11):348. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00284- 023- 03461-3 
  8. Rhee C, Kadri SS, Dekker JP, Danner RL, Chen HC, Fram D, Zhang F, Wang R, Klompas M, Prevention Epicenters Program CDC (2020) Prevalence of antibiotic-resistant pathogens in culture-proven sepsis and outcomes associated with inadequate and broad-spectrum empiric antibiotic use. JAMA Netw Open 3(4):e202899. https:// doi. org/ 10. 1001/ jaman etwor kopen. 2020. 2899 
  9. Hranjec T, Rosenberger LH, Swenson B, Metzger R, Flohr TR, Politano AD, Riccio LM, Popovsky KA, Sawyer RG (2012) Aggressive versus conservative initiation of antimicrobial treatment in critically ill surgical patients with suspected intensive-care-unit-acquired infection: a quasi-experimental, before and after observational cohort study. Lancet Infect Dis 12(10):774–780. https:// doi. org/ 10. 1016/ S1473- 3099(12) 70151-2 
  10. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ (2023). Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis, ciad428. Advance online publication. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ ciad4 28 
  11. De Waele JJ, Boelens J, Leroux-Roels I (2020) Multidrug-resistant bacteria in ICU: fact or myth. Curr Opin Anaesthesiol 33(2):156–161. https:// doi. org/ 10. 1097/ ACO. 00000 00000 000830 
  12. Yassin A, Huralska M, Pogue JM, Dixit D, Sawyer RG, Kaye KS (2023) State of the management of infections caused by multidrug-resistant gram-negative organisms. Clin Infect Dis 77(9):e46–e56. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ ciad4 99 
  13. Auzin A, Spits M, Tacconelli E, Rodríguez-Baño J, Hulscher M, Adang E, Voss A, Wertheim H (2022) What is the evidence base of used aggregated antibiotic resistance percentages to change empirical antibiotic treat-ment? A scoping review. Clin Microbiol Infect 28(7):928–935. https:// doi. org/ 10. 1016/j. cmi. 2021. 12. 003 
  14. Timsit JF, Bassetti M, Cremer O, Daikos G, de Waele J, Kallil A, Kipnis E, Kollef M, Laupland K, Paiva JA, Rodríguez-Baño J, Ruppé É, Salluh J, Tac-cone FS, Weiss E, Barbier F (2019) Rationalizing antimicrobial therapy in the ICU: a narrative review. Intensive Care Med 45(2):172–189. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 019- 05520-5 
  15. Strich JR, Heil EL, Masur H (2020) Considerations for empiric antimicrobial therapy in sepsis and septic shock in an Era of antimicrobial resistance. J Infect Dis 222(Suppl 2):S119–S131. https:// doi. org/ 10. 1093/ infdis/ jiaa2 21 
  16. IDSA Sepsis Task Force (2018) Infectious Diseases Society of America (IDSA) POSITION STATEMENT: Why IDSA Did Not Endorse the Surviving Sepsis Campaign Guidelines. Clin Infect Dis 66(10):1631–1635. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ cix997 
  17. Martin-Loeches I, Torres A, Nagavci B, Aliberti S, Antonelli M, Bassetti M, Bos LD, Chalmers JD, Derde L, de Waele J, Garnacho-Montero J, Kollef M, Luna CM, Menendez R, Niederman MS, Ponomarev D, Restrepo MI, Rigau D, Schultz MJ, Weiss E et al (2023) ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 49(6):615–632. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07033-8 
  18. Abdul-Aziz, M. H., Alffenaar, J. C., Bassetti, M., Bracht, H., Dimopoulos, G., Marriott, D., Neely, M. N., Paiva, J. A., Pea, F., Sjovall, F., Timsit, J. F., Udy, A. A., Wicha, S. G., Zeitlinger, M., De Waele, J. J., Roberts, J. A., Infection Section of European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), Pharmacoki-netic/pharmacodynamic and Critically Ill Patient Study Groups of Euro-pean Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Group of International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT ), & Infections in the ICU and Sepsis Working Group of International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) (2020) Antimicrobial therapeutic drug monitor-ing in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med 46(6):1127–1153. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 020- 06050-1

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-024-07453-0