Нестероидные противовоспалительные средства в хирургии: доказательная база эффективности и безопасности все еще недостаточная (Cochrane Database of Systematic Reviews 2021 June)

Послеоперационная боль остается одной из приоритетных задач в введении хирургического пациента, решение которой может снизить множество негативных эффектов в послеоперационном периоде. Не так давно было предложено, что более раннее, еще до момента стимуляции боли/до начала оперативного вмешательства, введение анальгетиков может улучшить контроль боли. Авторы определили упреждающее (англ. pre-emptive) назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), как их однократное введение перед хирургическим вмешательством в отличие от превентивного назначения НПВС, когда НПВС вводятся как перед оперативным вмешательством, так и после него.

Цели: оценка эффективности превентивного и упреждающего введения НПВС в целях снижения послеоперационной боли у взрослых пациентов при всех типах хирургических вмешательств. 

Методы поиска: авторы проводили поиск в базах данных CENTRAL, MEDLINE, Embase, AMED и CINAHL вплоть до июня 2020 года. К тому же, авторы провели поиск среди неопубликованных статей в трех базах данных клинических исследований, в материалах конференций, в «серых» базах данных литературы и списках литературы в найденных статьях. Авторы не применяли никаких ограничений по языку и по дате публикации. 

Критерии отбора: авторы включили только рандомизированные контролируемые исследования с параллельными группами. Участники — взрослые пациенты, которым было проведено любое оперативное вмешательство. Упреждающее применение НПВС определялось как введение препарата до оперативного вмешательства только. Превентивное введение препарата определялось как введение до оперативного вмешательства с последующим введением НПВС в послеоперационном периоде. При этом не имел значения путь введения НПВС за исключение кожного применения (мази и т.п.). 

Сбор и анализ полученных данных: авторы использовали стандартные методы анализа вместе с новейшим тестом на риск предвзятости публикации, разработанный самими авторами данного исследования. Для оценки уверенности в доказательстве по каждому исходу авторы применили систему GRADE. Исходы включили в себя: острую послеоперационную боль (минимальная клинически значимая разница [МКЗР] 1.5 по шкале от 0 до 10), нежелательные явления от НПВС, тошнота и рвота, потребление морфина в течение 24 часов (МКЗР: 10 мг снижение), время до требования об обезболивании (МКЗР: один час), кожный зуд, седация, удовлетворенность пациента, хроническая боль и время до первого опорожнения кишечника [МКЗР: 12 часов].

Основные результаты: авторы включили 71 РКИ. Семь исследований ожидают классификации. 24 исследования, в которых изучалось упреждающее введение НПВС, и 26 исследований, в которых изучалось превентивное введение НПВС. Мы посчитали, что только четыре исследования имеют низкий риск предвзятости для большинства областей. Сами оперативные вмешательства и использование НПВС очень сильно варьировали, но большинство исследований было проведено в абдоминальной, дентальной хирургии и хирургической ортопедии. Также много исследований было проведено во вторичном уходе с участниками низкого риска. Распространенными исключениями были участники, принимавшие обезболивающие задолго до операции, и пациенты с хронической болью.

Для упреждающего применения НПВС против применения НПВС на момент инцизии — вероятно здесь есть снижение ранней острой послеоперационной боли (MD -0.69, 95% CI -0.97 to -0.41; исследований = 36; участников = 2032; I2 = 96%; средняя уверенность в доказательстве). Ни в одном из включенных исследований, в которых сообщалось об острой послеоперационной боли, не сообщалось о побочных эффектах как об исходе. Практически не было разницы между группами в отношении краткосрочной (RR 1.00, 95% CI 0.34 to 2.94; исследования = 2; участники = 100; I2 = 0%; низкая уверенность в доказательстве) или в долгосрочной тошноте и рвоте(RR 0.85, 95% CI 0.52 to 1.38; исследования = 5; участники = 228; I2 = 29%; низкая уверенность в доказательстве). Возможно было снижение в поздней острой послеоперационной боли (MD -0.22, 95% CI -0.44 to 0.00; исследования = 28; участники = 1645; I2 = 97%; низкая уверенность в доказательстве). Возможно было снижение в потреблении морфина в течение 24 часов в случае упреждающего назначения НПВС (MD -5.62 мг, 95% CI -9.00 мг до -2.24 мг; исследования = 16; участники = 854; I2 = 99%; низкая уверенность в доказательстве) и увеличение времени требования обезболивания (MD 17.04 минут, 95% CI 3.77 минут до 30.31 minutes; исследований = 18; участников = 975; I2 = 95%; низкая уверенность в доказательстве). Практически не было разницы в нежелательных явлениях от опиоидов в виде кожного зуда (RR 0.40, 95% CI 0.09 to 1.76; исследования = 4; участники = 254; I2 = 0%; низкая уверенность в доказательстве) или в седации (RR 0.51, 95% CI 0.16 to 1.68; исследования = 4; участники = 281; I2 = 0%; низкая уверенность в доказательстве), но здесь необходимы учесть, что количество исследований в отношении данных исходов было небольшим. Не было исследований, в которых бы сообщалось об удовлетворении пациента, о хронической боли или о времени первого опорожнения кишечника касательно упреждающего назначения НПВС. 

Для превентивного применения НПВС против применения НПВС на момент инцизии — практически не было разницы в ранней послеоперационной боли (MD -0.14, 95% CI -0.39 to 0.12; исследования = 18; участники = 1140; I2 = 75%; низкая уверенность в доказательстве). В одном исследовании сообщалось о нежелательных явлениях от НПВС (повторная операция по поводу кровотечения), хотя частота событий была низкой, что не позволяло сделать какие-либо значимые выводы (RR 1.95; 95% CI 0.18 to 20.68). Практически не было разницы в частоте краткосрочной (RR 1.26, 95% CI 0.49 to 3.30; исследования = 1; участники = 76; низкая уверенность в доказательстве) или долгосрочной (RR 0.85, 95% CI 0.52 to 1.38; исследования = 5; участники = 456; I2 = 29%; низкая уверенность в доказательстве)  тошноте и рвоте. Возможно было снижение в поздней послеоперационной боли (MD -0.33, 95% CI -0.59 to -0.07; исследований = 21; участники = 1441; I2 = 81%; низкая уверенность в доказательстве).  Возможно было снижение в 24-х часовом потреблении морфина (MD -1.93 мг, 95% CI -3.55 мг к -0.32 мг; исследования = 16; участники = 1323; I2 = 49%; средняя уверенность в доказательстве). Также, как и с случае с упреждающим применением НПВС, практически не было разницы в развитии других нежелательных явлений от опиоидов, как например кожный зуд (RR 0.56, 95% CI 0.09 to 3.35; исследования = 3; участники = 211; I2 = 0%; низкая уверенность в доказательстве) и седация (RR 0.84, 95% CI 0.44 to 1.63; исследования = 5; участники = 497; I2 = 0%; низкая уверенность в доказательстве). Практически не выявлена разница у удовлетворенности пациента (MD -0.42; 95% CI -1.09 to 0.25; исследования = 1; участники = 72; средняя уверенность в доказательстве). Ни в одном из исследований не сообщалось о хронической боли. Опять же, практически не было разницы (или она было очень мала) во времени появления первых признаков устойчивой перистальтики кишечника (MD 0.00; 95% CI -15.99 to 15.99; исследования = 1; участники = 76; средняя уверенность в доказательстве).

Заключение авторов: было несколько доказательств тому, что упреждающее и превентивное введение НПВС снижает боль и потребление морфина, хотя такое явление не было универсальным для всех видов боли и потребления морфина. Любые различия не были найдены, как клинически значимые, но мы не можем их исключить для большинства специалистов, занимающихся менеджментом острой боли. Более того, без каких либо доказательств снижения нежелательных явления, характерных для опиоидов, клиническая значимость полученных результатов сомнительна, даже несмотря на то, что часть исследований показывала такие исходы. Только в одном исследовании сообщалось о клинически значимых нежелательных явлениях при применении НПВС, а это значит, что мы имеем очень мало данных для оценки безопасности как упреждающих, так и превентивных стратегий назначения НПВС. Следовательно для оценки серьезных побочных эффектов от НПВС и для снижения нежелательных явлений от опиоидов требуется проведение исследований с высочайшей методологией и мощностью, в которых мы получим реальные ответы на поставленные здесь вопросы. 

Источник: Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar; 2018(3): CD012978. Published online 2018 Mar 8. doi: 10.1002/14651858.CD012978