Мнение главного редактора Intensive Care Med
Транексамовая кислота (ТКК) является недорогим антифибринолитическим агентом, который уже прошел интенсивное тестирование в разнообразных условиях, особенно в тех, когда возможное кровотечение вызывает озабоченность — в травматологии и хирургии, но результаты этих тестов различны. У пациентов с тяжелым повреждением при условии, когда введение ТКК происходит в течение первых трех часов после повреждения, снижается общая летальность, связанная с кровотечением. Но доказательства этому при тяжелой черепно-мозговой травме (ЧМТ) очень сомнительны. Al Lawati et al. [1] представили очень хорошо подготовленный и современный систематический обзор и мета-анализ эффективности и безопасности ТКК при тяжелой ЧМТ. Авторы включили в свой обзор девять рандомизированных клинических исследований (РКИ), а общее количество пациентов составило 14 846. Не было найдено значительной разницы между пациентами, которым вводилась ТКК, и группой плацебо в отношении летальности, долгосрочных клинических исходах, расширения гематомы и риска нежелательных событий. И такие результаты идут вразрез с результатами исследования CRASH-3, большого прагматичного РКИ по ТКК при ЧМТ[2], когда в первичном анализе эффективности было сообщено о незначительных различиях между группами ТКК и плацебо-группами, но реклама этих результатов была чрезмерной. Особое внимание было уделено заранее заданному анализу чувствительности, из которого были исключены наиболее тяжелые пациенты. Результаты этого вторичного анализа показали незначительное снижение количества смертей, связанных с травмами головы (n = 40 среди 7637 пациентов), между ТКК и плацебо (RR 0.89; 95% CI 0.80–1.00). Но это не помешало тому, что такая интерпретация результатов, согласно которой «лечение ТКК в течение 3 часов после травмы снижает летальность, связанную с травмой головы», была широко подхвачена средствами массовой информации, после чего многие клиницисты по всему миру включили раннее применение ТКК в лечении ЧМТ. Предостережение против этой шумихи в СМИ было выражено в редакционной статье, опубликованной здесь [3]. Достаточно сомнительная и небольшая польза от раннего введения ТКК была показана в недавнем РКИ, в котором изучалось раннее, еще на догоспитальном этапе, введение ТКК в контексте 6-ти месячного функционального исхода у 966 пациентов с ЧМТ средней и тяжёлой степени [4]. Al Lawati et al. [1] с большой осторожностью формулируют свои выводы, заявляя при этом, что результаты не поддерживают строгие директивы как в пользу введения ТКК, так и против введения ТКК. Такая дипломатичность скорее всего вызвана тем влиянием на клиническую практику, что оказали результаты исследования CRASH-3.
Пирамида, основанная на фактических данных, помещает систематические обзоры и мета-анализы на свою вершину (Рис. 1), а результаты систематических обзоров и мета-анализов имеют приоритет над результатами большого клинического исследования [5]. В данном случае общие размеры эффекта летальности от всех причин как текущем мета-анализе, так и в исследовании CRASH-3 очень похожи (RR 0.95; CI 0.88–1.02 vs. 0.96; CI 0.88–1.04). И такое не должно удивлять по той простой причине, что такое крупное исследование, которым является исследование CRASH-3, является основной движущей силой мета-анализа с весом 89% в анализе причин летальности. И как следствие, ценность текущего мета-анализа по сравнению с исследованием CRASH-3 ограничена. Подобное также относится и к ранее опубликованному систематическому обзору и мета-анализу [6], который не цитировался авторами, но в котором сообщалось о схожих результатах ((RR для летальности 0.93; 95% CI 0.86–1.01). Сильной стороной мета-анализа является то, что он обладает намного большей статистической мощностью при анализе подгрупп. Сообщается о различных анализах подгрупп и чувствительности, но без дифференциации по тяжести травмы, поскольку в нескольких исследованиях сообщалось об отдельных исходах для этих подгрупп. Мы предлагаем рассмотреть возможность проведения мета-анализа индивидуальных данных пациентов по всем исследованиям для дальнейшего анализа подгрупп.
В частности, в исследовании CRASH-3 сообщалось о снижении смертей у пациентов с ЧМТ легкой и средней тяжести TBI (RR 0.78 95% CI 0.64–0.95), но это не относилось к пациентам с ЧМТ тяжелой степени (RR 0.99 CI 0.91–1.07). Механизм такого дифференциального эффекта достаточно тяжело понять. Предполагаемый механизм действия ТКК — снижение кровотечения путем ингибирования продукции плазмина и предупреждение деградации фибрина. Можно было бы ожидать, что это будет более актуальным для пациентов с тяжелой ЧМТ, чем для пациентов с легкой и средней ЧМТ. К сожалению в исследовании CRASH-3 не изучалась прогрессия гематомы. В одном из мета-анализов трех исследований с количеством пациентов 1360 было найдено, что введение ТКК снижает экспансию гематомы (RR 0.77 95% CI 0.58–1.03), но вот доказательства этому были низкого качества, а разница в экспансии гематомы (− 2.5 ml 95% CI − 6.5 ml to 1.6 ml), найденая в двух других исследованиях, была слишком мала для того, что транслировать эти результаты в снижение летальности. Альтернативным путем можно постулировать о наличии нейропротективного эффекта от введения ТКК, но это еще остается гипотезой.
Существовала разница в подходе к анализу летальности между этим систематическим обзором и анализом, представленным сотрудниками CRASH-3: в систематическом обзоре анализу было подвергнута летальность от всех причин, тогда как в исследовании CRASH-3 использовался такой показатель, как «смерть, связанная с травмой головы», определение, которое может быть подвержено риску информационной предвзятости. К тому же, мета-анализ влияния ТКК на функциональный исход был проведен путем непрерывного анализа результатов, оцениваемых по шкале оценки инвалидности (англ. the Disability Rating Scale или DRS) (2 исследования), и дихотомического анализа по шкале результатов Глазго (англ. the Glasgow Outcome Scale или GOS) (5 исследований). Выбор анализа DRS и дихотомического анализа GOS вероятно, определялся доступностью данных, но такой подход может быть подвергнут критике. DRS содержит четыре компонента (возбуждение/уровень сознания, когнитивные возможности выполнять функции самообслуживания, физическая зависимость, психосоциальная адаптивность) с комбинированной шкалой с количеством баллов от 0 до 29. Но все же эта шкала не является ни интервальной, ни, вероятно, даже порядковой. Но хорошая практика должна основываться на доказательствах.
Этот систематический обзор и мета-анализ предоставляют наилучшие возможные доказательства, что не подтверждают применение TКК в целях улучшения летальности или в целях улучшения функционального результата после ЧМТ. Но это также не доказывает и отсутствие эффекта. Следовательно, такое утверждение, как «объединенный анализ показал, что ТКК, вероятно, не оказал влияния на летальность (ОР 0,95; 95% ДИ, 0,88–1,02)», также не совсем верно.
Включение значения 1 в 95% доверительный интервал означает, что эффект является статистически незначимым, но не исключает небольшой размер эффекта. Доказать отсутствие эффекта, пожалуй, даже труднее, чем доказать пользу. И действительно, последовательный анализ исследований показал, что даже такого большого количества пациентов, свыше 25 000, необходимого для снижения относительного риска на 10%, оказалось недостаточно для того, что бы исключить систематическую ошибку. А из этого следует, что решить эту загадку может только сверхмегаисследование.
Вопрос в том, может ли доказательство отсутствия пользы или, самое большее, лишь минимальной пользы, мотивировать такое большое исследование. Сделать окончательные выводы в этой ситуации сложно. Этот систематический обзор подтвердил отсутствие проблем с безопасностью у пациентов с ЧМТ. Следовательно, нет противопоказаний для лечения пациентов с политравмой и сочетанной ЧМТ с помощью ТКК в соответствии с общими рекомендациями по травмам. Цитируя Гиппократа: «Что касается болезней, возьмите в привычку две вещи: помогать или, по крайней мере, не навредить» (Epidemics, Book I, Ch. 2). Однако у пациентов с изолированной ЧМТ текущих данных может быть недостаточно для того, чтобы оправдать рутинное введение ТКК, поскольку преимущества — если они и есть — невелики, а механистический эффект у пациентов с легкой и умеренной ЧМТ (подгруппа с положительным эффектом в CRASH-3) — недостаточно объяснен .
Рисунок 1.
Подробнее: Andrew I. R. Maas, Ewout W. Steyerberg, Giuseppe Citerio. Tranexamic acid in traumatic brain injury: systematic review and meta‑analysis trumps a large clinical trial? Intensive Care Med (2021) 47:74–76 https://doi.org/10.1007/s00134-020-06305-x