Sarina K. Sahetya, MD, MHS; Ewan C. Goligher, MD, PhD; Arthur S. Slutsky, MD
Вентиляция с положительным давлением для пациентов с острой легочной недостаточностью является жизне-сохраняющим методом, а краеугольным камнем терапии пациентов, находящихся в критическом состоянии, данный метод стал с момента эпидемии полиомиелита в пятидесятых годах прошлого столетия. Увеличение давления конца выдоха у пациентов на вентиляции, называемое положительным давлением конца выдоха (ПДКВ), а в английском прочтении positive end-expiratory pressure (PEEP), стало применятся еще в 1930 году Barach et al. [1], в связи с очевидной пользой, что оно несло пациентам с острым отеком легких. Однако ПДКВ не применялся широко вплоть до 1967 года, когда Ashbaugh and colleagues [2] «обнаружили» острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и показали, что ПДКВ улучшает артериальную оксигенацию у пациентов с ОРДС. В течении десятилетий основной целью ПДКВ было улучшение оксигенации или доставки кислорода [3], но в последнее время сама цель инвазивной вентиляции легких сместилась к минимизации вентилятор-индуцированного повреждения легких, подход, который включает в себя ограничение дыхательного объема и давления вдоха, поиск оптимального ПДКВ для минимизации коллапса легких [4]. Исходя из физиологической перспективы, ПДКВ может приносить пользу, сохраняя альвеолы открытыми и бронхиолы открытыми в конце выдоха, что улучшает газообмен. Сохраняя открытыми дополнительные альвеолы и бронзиолы, ПДКВ может снизить повреждение, связанное с цикличностью их открытия и закрытия этих единиц во время вентиляции, что обеспечивает более равномерное распределение дыхательного объема в легких, тем самым уменьшая динамический стресс и растяжение. Во время спонтанного дыхания поддержание рекрутирования легких с помощью ПДКВ также может снизить дыхательное усилие и эксцентрическую нагрузку на диафрагму.
В тоже время высокий уровень ПДКВ может оказывать неблагоприятное воздействие в виде чрезмерного растяжения легких в результате высокого давления вдоха, что приводит к вентилятор-индуцируемому повреждению легких. Высокое внутригрудное давление при ПДКВ оказывает неблагоприятные эффекты на гемодинамику, снижая венозный возврат и повышая сопротивление легочных сосудов. Польза или вред от ПДКВ зависит от соблюдения баланса между рекрутируемыми альвеолами и чрезмерным растяжением легких, а большую пользу ПДКВ приносит при ОРДС. Все эти компромиссы при применении ПДКВ изучаются в течение десятилетий, а в пяти последних больших рандомизированных клинических исследованиях высокого ПДКВ против низкого ПДКВ результаты несколько разнятся [5-9]. Мета-анализ показал, что пациенты с ОРДС средней и тяжелой степени получат большую пользу от стратегии вентиляции с высоким ПДКВ, но это не относится к пациентам с умеренной степенью ОРДС [10].
Намного меньшее внимание уделяется применению ПДКВ у пациентов без ОРДС, у которых относительно неповрежденные легкие. Исследования в этой области больше сосредоточены на пациентах с высоким риском развития ателектазов, например во время общей анестезии при хирургических вмешательствах. Оптимальный уровень ПДКВ у пациентов без ОРДС ожидаемо должен быть низким, а соотношения рисков к пользе более высоким из-за того, что у этих пациентов относительно меньше выражен коллапс легких по сравнению с пациентами с ОРДС и меньше требуется усилий для открытия легких (меньшее инспираторное давление). В двух рандомизированных испытаниях изучались пациенты, которым проводились открытые операции на органах брюшной полости (n=900) и пациенты с ожирением, которым проводились оперативные вмешательства (n=1976) и не было найдено разницы в развитии послеоперационных легочных осложнений между двумя интраоперационными стратегиями вентиляции, одна из которых была основана на ультра-низком ПДКВ (<5 см H2O), а другая — на уровне ПДКВ, равном 12 см H2O, и при этом в этой группе еще проводился рекрутмент [11, 12]. Что же касается не-хирургических пациентов с риском развития ОРДС, то Pepe and colleagues [13] также не нашли различий между стратегией «ПДКВ = 0 см H2O» против стратегии «ПДКВ = 8 см H2O» в отношении последующего развития ОРДС.
И в этом выпуске JAMA «the RELAx Collaborative Group» добавила к имеющейся литературе свои результаты большого рандомизированного клинического исследования высокого ПДКВ против низкого ПДКВ у 980 пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [14]. Все участники были рандомизированны на две группы, низкий ПДКВ и высокий ПДКВ. Стратегия низкого ПДКВ заключалась в подборе уровня ПДКВ от 0 до 5 (максимальное значение) см H2O (n = 476), а стратегия высокого ПДКВ подразумевала уровень ПДКВ, равный 8 H2O (n = 493). В целях достижения адекватной окисгенации сначала титровали фракцию вдыхаемого кислорода до максимального уровня 0.6 и если это не удавалось, повышали уровень ПДКВ. Большинство пациентов были не-хирургическими (79%), причинами для интубации служили дыхательная недостаточность (30%) и остановка сердечной деятельности (27%). Первичным результатом было количество свободных от вентилятора дней на 28 сутки. Авторы определили, что стратегия вентиляции с низким ПДКВ никак не хуже стратегии вентиляции с высоким уровнем ПДКВ.
Что могут значить такие результаты для клиники? Несмотря на то, что данное исследование было большим, рандомизированным и многоцентровым, при этом очень строго проведенным, остается нерешенными несколько вопросов.
Первым из них является то, что по признанию авторов, ни одна из стратегий не представляла собой стандарт оказания медицинской помощи. В качестве стратегии контроля, основанной на доказательствах того, что уровень ПДКВ, рутинно применяемого в клиниках, со временем повысился, исследователи выбрали уровень в 8 см H2O, а не 5 см H2O [15]. Однако, основываясь на других крупных наблюдательных исследованиях, можно говорить о том, что для этой популяции пациентов клиницисты в основном используют уровни PEEP менее 8 см H2O [16].
Второй вопрос — гетерогенность эффектов терапии у пациентов с ОРДС достаточно широко известна, что вызывает проблему в интерпретации результатов клинических исследований низкого ПДКВ против высокого ПДКВ [17, 18]. И в этом исследовании проблема гетерогенности популяции более выражена. Несмотря на то, что не было статистически значимых различий в результатах по оцениваемым подгруппам, было высказано предположение о возможных различиях в эффективности лечения в зависимости от причины интубации (P = 0,08 для взаимодействия). И отсюда возможно, что стратегия более низкого ПДКВ может быть неэффективной во всех популяциях пациентов, особенно у тех пациентов, причиной интубации которых была дыхательная недостаточность.
Третий вопрос относится к выбору дизайна исследования. Необходимо сказать, что дизайн исследования «noninferiority» или «не хуже существующего) обычно применяется при изучении новых вмешательств, которые имеют неоспоримое преимущество в терминах «низкая токсичность», «стоимость», «трудозатраты» (например режим дозирования или частота введения) [19]. Новое вмешательство обычно сравнивают с «активным контролем» или известным эффективным лечением. Мало будет пользы от демонстрации того, что новое вмешательство не уступает недоказанной терапии. Например, в испытании нового лекарственного препарата более низкая доза может иметь меньшую токсичность, но меньшую эффективность, поэтому демонстрация не меньшей эффективности может иметь клиническое значение. В отделении интенсивной терапии более низкое ПДКВ достигается поворотом ручки на аппарате ИВЛ и не менее затратно или не менее сложно с точки зрения логистики, чем обеспечение более высокого ПДКВ. Более того, более низкое ПДКВ может иметь свои собственные побочные эффекты (например, ателектаз, гипоксемия) и может иметь меньшую, эквивалентную или большую эффективность, чем стратегия более высокого ПДКВ. В этом исследовании частота тяжелой гипоксемии (20,6% против 17,6%) и потребность в терапии спасения (19,7% против 14,6%) численно были выше (но статистически значимо не различались в скорректированном анализе) в группе с более низким ПДКВ, что предполагает возможность того, что более низкое ПДКВ могло быть хуже для отдельных пациентов. Однако результаты показывают, что для среднего пациента без ОРДС клиницисты должны чувствовать себя так же комфортно и независимо как от выбора более низкого ПДКВ, так и от выбора более высокого ПДКВ.
В конечном итоге именно клиницистам необходимо решить, что означают результаты этого исследования для лечения пациентов, находящихся на ИВЛ. ПДКВ от 0 до 5 см H2O не хуже, чем ПДКВ 8 см H2O в сравнении со свободными днями от вентилятора. В тоже время, необходимо учитывать опасения по поводу возможного увеличения частоты гипоксемии и необходимости в стратегиях спасения в группе с более низким ПДКВ, и здесь промежуточный вариант уровня ПДКВ от 5 до 8 см H2O может быть безопаснее стратегии очень низкого ПДКВ.
Будущие исследования уровня ПДКВ должны разрабатываться с использованием стратегий, которые индивидуализируют ПДКВ в соответствии с физиологией конкретного пациента, и не должны сосредотачиваться только на уровне ПДКВ. Например, сравнение высоких и низких доз инсулина менее информативно, чем сравнение жестких и высоких целевых уровней глюкозы у пациентов с диабетом. Потенциальная польза ПДКВ почти наверняка пропорциональна степени рекрутируемого ателектаза. Однако до настоящего времени ни в одном исследовании не предпринималась попытка оценить чувствительность ПДКВ у конкретных пациентов до рандомизации. Таким образом, возможно и даже вероятно, что положительный эффект более высокого ПДКВ для некоторых пациентов сводится на нет пагубными эффектами чрезмерного растяжения легких, а для других пациентов — пагубными эффектами на гемодинамику. Все эти новые исследования следует проводить с участием расширенной популяции пациентов с наивысшей вероятностью пользы, а не просто использовать высокое и низкое ПДКВ, равномерно применяемое ко всем пациентам, которым требуется искусственная вентиляция легких. December 9, 2020. doi:10.1001/jama.2020.23067