Введение
Целью данного обзора является описание изменений гликокаликса эндотелиия (ГЭ) у пациентов, находящихся в критическом состоянии и нуждающихся в хирургическом вмешательстве, что, возможно, облегчит клиническую оценку путем внедрения имеющихся на сегодня данных в клиническую практику. В обзоре будет оцениваться влияние тяжелой травмы, экстренного хирургического вмешательства, обычно связанных с периоперационным лечением (например, инфузионной терапией, переливанием крови и введением специфических препаратов), на целостность ГЭ. Наконец, в этом обзоре обсуждаются ключевые принципы, которые, в целях снижения степени повреждения ГЭ и улучшения его восстановления, должны быть приняты клиницистами.
Биохимия
Сам по себе ГЭ представляет собой богатую углеводами сетчатую структуру, что покрывает апикальные поверхности эндотелиальных клеток. ГЭ состоит из сульфатированных гликопротеинов, связанных с сиаловой кислотой (гепарансульфат, дерматансульфат), основных протеогликанов (семейство синдеканов, главным образом синдекан-1) и несульфатированных гликозаминогликанов, связанных непосредственно с цитоплазматической мембраной эндотелиальных клеток (CD 44) [1, 2].
Физиология
ГЭ не только служит конститутивным механистическим компонентом капиллярного барьера, он еще обеспечивает несколько важных физиологических функций микроциркуляции: механо-трансдукция [3], свертывание крови [4], иммунитет [5], антиокисление [6] и взаимодействие с сывороточными белками [7] и натрием [8].
Патофизиология
Деликатная природа ГЭ делает его чрезвычайно уязвимым к повреждениям, особенно при критических заболеваниях, таких как септический шок [9], синдром ишемии-реперфузии (ИРП) и тяжелая травма [10]. Понимание роли ГЭ в этих условиях имеет первостепенное значение, поскольку дальнейшее повреждение ГЭ, вероятно, играет значимую роль в клиническом ухудшении состояния пациента в виде капиллярной утечки с развитием интерстициального отека, тромбоза, потери функции иммунного надзора и развития полиорганной недостаточности [11]. Неудивительно, что пациенты в критическом состоянии часто требуют различных хирургических вмешательств, которые могут увеличить уже имеющееся повреждение ГЭ.
Визуализация и оценка
На сегодня ГЭ трудно визуализировать, а количественные исследования сложны. Первая успешная электронная микроскопия ГЭ датируется 1966 годом [12], хотя наличие ГЭ было предсказано немного раньше [13]. Такие методы исследования, как электронная микроскопия, флуоресцентная микроскопия и прижизненная микроскопия широко применяются в экспериментальных исследованиях [14], но в клинических условиях эти методы не применимы, особенно у постели больного. Клинически ГЭ может оцениваться с помощью визуализации темного поля в боковом потоке ( англ. Side-stream Dark Field imaging или SDF) или недавно полученной визуализации в темном поле (англ.Incidental Dark Field imaging или IDF) и специализированного программного обеспечения для расчета так называемой границы перфузионной области (англ.Perfused Boundary Region или PBR), которая описывает латеральное отклонение эритроцитов от центрального потока и, тем самым, косвенно оценивается степень повреждения ГЭ [15]. Вторым наиболее широко применяемым методом исследования ГЭ является биохимический анализ продуктов его деградации, к которым относят синдекан-1, гепарансульфат, гиалуронан) [16, 17]. Гликокаликс также может быть обнаружен на других клетках, к примеру на эритроцитах [18].
Резюме поиска имеющейся на сегодня литературы
Поиск в PubMed проходил по следующим ключевым словам: гликокаликс, неотложная помощь, травма, хирургия, борьба с повреждениями, анестетики, севофлуран, десфлюран, изофлуран, пропофол, опиоиды, фентанил, морфин, рокуроний, векуроний, атракурий, панкуроний, катехоламин, норадреналин, адреналин, инсулин, гидрокортизон, антибиотики, цефалоспорин, пенициллин, хинолоны, доксициклин, криопреципитат, иммуноглобулин, альбумин, переливание крови, трансфузия, свежезамороженная плазма, переливание плазмы, эритроциты, продукты крови, тромбоциты, тромбоцитопения, тромбоцитопения, сепсис, септический шок. Мы определили 2715 записей. После удаления дубликатов было проверено 1089 статей на предмет актуальности и 130 статей были включены в обзор (рис. 2). Критериями включения были оригинальные статьи и обзоры, английский язык, тема, касающаяся гликокаликса в клинических и экспериментальных исследованиях, публикация с 1966 по январь 2019 года.
Гликокаликс эндотелия в экстренной хирургии
Гликокаликс эндотелия при тяжелой травме и связанной с ней коагулопатией
Тяжелая травма приводит к 5,8 миллионам смертей во всем мире ежегодно [19]. В течение первых часов черепно-мозговая травма, необратимое разрушение тела и продолжающееся кровотечение являются основными причинами смерти [20, 21]. Несмотря на обширные исследования в этой области, оптимальная помощь пациентам с травмами остается проблемой. Травма вызывает развитие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) (англ. systemicinflammatory response syndrome или SIRS). Стресс, связанный с SIRS, влияет на целостность структуры ГЭ несколькими путями и механизмами. Diebel et al [22] показали, что при травме на целостность ГЭ влияет еще и тяжелая гипергликемия. Уничтожению ГЭ также способствуют ферменты, высвобождаемые из поврежденной ткани и лейкоцитов (например, матриксная металлопротеиназа, гиалуронидаза, гепараназа). Продукты распада ГЭ, такие как синдекан-1, гиалуронан и гепарансульфат, выполняют несколько функций. Они активируют рецепторы TLR-2 и TLR-4, как молекулярную структуру, связанную с повреждением (DAMP), тем самым поддерживая воспалительный ответ [23], что может приводить к развитию компенсаторной иммуносупрессии [24] и более высокому риску развития нозокомиальной пневмонии у пациентов с тяжелыми травмами [25, 26]. С другой стороны, такой ответ на травму в микрососцудистом русле имеет свое физиологическое значение. ГЭ содержит почти 1,5 л плазмы, которая готова пополнить при необходимости внутрисосудистое русло [27], и, таким образом, ГЭ действует как мощный и быстрый резервуар жидкости. В этом контексте чувствительность ГЭ к деградации представляет собой эволюционное преимущество для противодействия острой кровопотере, особенно в сочетании с активацией симпатической нервной системы, поддерживающей жизнедеятельность органов. Первичное повреждение вызывает сброс ГЭ [28] и степень этого сброса, как было показано, увеличивается с тяжестью травмы. Высокие уровни синдекана-1 были связаны с тяжестью черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [29, 30] и увеличением летальности [16, 31]. Изменение ГЭ также было показано при экспериментальном повреждении позвоночника у крыс [32]. У пациентов с серьезными ожогами высокие уровни синдекана-1 были связаны с возрастом и потребностью в инфузионной терапии [33]. Эти изменения приводят к общей активации эндотелия или к травматической эндотелиопатии [34]. Последующее повреждение может быть вызвано ССВО, ИРП, окислительным стрессом и ятрогенным повреждением при проведении неадекватной инфузионной терапии, а также из-за неадекватно выполненной операции по контролю за повреждением (Рис. 3). Само оперативное вмешательство по поводу травматического повреждения предназначено для лечения «летальной триады» (метаболического ацидоза, гипотермии, коагулопатии), а не для исправления анатомии [35] и оперативное вмешательство всегда следует рассматривать, как вмешательство, направленное на прекращение продолжающегося кровотечения и/или на удаление некротической ткани. Одним из методов, что используется для предотвращения чрезмерной кровопотери, является пермиссивная гипотензия, которая, как было показано, увеличивает выживаемость и уменьшает осложнения [36]. С другой стороны, длительная гипотензия приводит к нарушению микроциркуляции, повреждению ГЭ [37] и периоперационному повреждению легких [38]. Кровопотеря и геморрагический шок тесно связаны с тяжелой травмой. Оптимальное управление инфузионной терапией при геморрагическом шоке широко изучалось на животных моделях [39, 40] и будет обсуждаться ниже. Filho et al. [41] показали, что ГЭ повреждается и на венозном уровне микроциркуляции в брыжейке и в скелетных мышцах, что может быть причиной дальнейших патофизиологических изменений, клинически проявляющихся в виде кишечной недостаточности и спонтанного бактериального перитонита из-за нарушения проницаемости кишечной стенки. Утечка белков плазмы и последующее снижение коллоидно-осмотического давления дополнительно усугубляют повреждение ГЭ и нарушают проницаемость сосудов [28]. И наоборот, деградация ЭГ, по-видимому, не зависит от повышенной проницаемости в модели не-травматического геморрагического шока у крыс [42]. Помимо трансфузионной терапии, которая способна модулировать ГЭ (подробно обсуждается ниже), было показано также и то, что вальпроевая кислота уменьшает размер и объем поражения в модели травматического повреждения головного мозга у грызунов, но увеличивает сброс и деградацию ГЭ [43]. Сопровождающие тяжелую травму гипоперфузия и повреждение сосудов почти сразу же вызывают эндогенные нарушения в системе свертывания, известные как острая травматическая коагулопатия (ОТГ) [44]. Клеточная модель гемостаза [45] является ключевой концепцией для понимания ее патофизиологии, как сложной сбалансированной системы про- и антикоагулянтных факторов (различных молекул в плазме), различных клеток крови и, наконец, кровеносных сосудов. По сути, в патофизиологии пути развития ОTГ принимают участие: (1) активированный белок C (AБC), (2) эндотелиальная дисфункция (травматическая эндотелиопатия), (3) недостаточное количество фибриногена и (4) дисфункция тромбоцитов. Среди них считается, что AБC-путь играет значительную роль [46]. После травмы ткани из-за повышенной экспрессии тромбомодулина на эндотелии и массивного образования тромбина, известного как «взрыв тромбина», возникают в большом количестве комплексы тромбин-тромбомодулин [47]. Эти комплексы резко ускоряют активацию белка С [48], который, в свою очередь, играет ключевую роль в изменении баланса гемостаза в пользу гипокоагуляции. Благодаря инактивирующим факторам Va и VIIa, влияющим на активированный белок Б, уменьшается образование сгустка и через антагонизм тканевого ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) усиливает разрушение сгустка. Еще одну характерную черту геморрагического шока представляет собой измененная перфузия тканей. Науман и соавт. [37] у 17 жертв травмы показали, что после геморрагического шока именно эндотелиопатия и выделение гликокаликса являются ключевыми факторами изменений в микроциркуляторном потоке. Кроме того, они измерили значительно более высокие уровни тромбомодулина после травмы по сравнению со здоровой группой. Разрушение ГЭ после травмы было последовательно описано [16]. Несколько факторов, в том числе травма ткани, воспаление, гипоперфузия и симпато-адреналовая активация могут привести к сбросу и деградации ГЭ, активации эндотелия с экспрессией антикоагулянтных белков на поверхности просвета сосуда и повышенной проницаемости. Недавно были обнаружены два потенциальных механизма ОТГ, вызванных разрушением ГЭ. Первая из них — это связь между целостностью ГЭ и путём АБС [31, 49–51], когда разрушение ГЭ (измеряемое уровнем сывороточного синдекана-1) коррелирует с повышением уровня растворимого тромбомодулина, снижением концентрации белка С, увеличением концентрации фактора роста эндотелия сосудов и дегрануляцией тел Вейбеля-Палада [52] (содержащие тканевой активатор плазминогена и ангиопоэтин 2). Травмированная ткань высвобождает тканевой активатор плазминогена (t-PA) из эндотелиальных клеток. В условиях повышенных уровней адреналина и вазопрессина в сыворотке высвобождение tPA увеличивается [34], что приводит к гиперфибринолизу. Кроме того, можно предположить связь с другими гемостатическими системами (иммунной, симпатоадреналовой и др.), которые связаны с коагуляцией [53], хотя убедительных научных доказательств еще нет и их предстоит обнаружить.
Вторым возможным механизмом ГЭ-индуцированной ОТГ является аутогепаринизация. ГЭ состоит из макромолекул гликозаминогликана, из которых гепарансульфат составляет большинство. Rehm et al. [54] показали, что у пациентов, которым проводились оперативные вмешательства на сосудах, наличествовала связь между повреждением ГЭ и выделением гепарансульфата. Именно гепариноподобные свойства гепарансульфата приводят к развитию антикоагуляции (или эндогенной гепаринизации), которую можно обнаружить с помощью TEG или ROTEM [55]. Эта аутогепаринизация, по-видимому, усиливается при геморрагическом шоке и может быть признана как континуум разрушения ГЭ [55–57]. Острая травматическая коагулопатия, как результат эндогенного дефицита коагуляции, может усугубиться из-за неадекватно проведенной интенсивной терапии (включая гипотермию и гемодилюцию). Эндогенный дефицит коагуляции также был назван травмо-индуцированной коагулопатией (англ. traumainduced coagulopathy или TIC) в целях описать механизмы, влияющие на состояние коагуляции после травмы. Таким образом, всем клиницистам, оказывающим помощь пациенту с травмой, следует сосредоточиться на первичной эндогенной коагулопатии (ОТГ) для того, чтобы избежать развития вторичной TIC. Например, избыточное введение кристаллоидов может привести к преходящей гиперволемии [58], которая также может способствовать разрушению ГЭ и фактически ухудшать течение ОТГ/ TIC [59].
Из всего выше сказанного следует, что рациональный подход к проведению интенсивной терапии при травме должен учитывать не только вещество (конкретный состав инфузионного раствора, лекарства и т.д.), но также и его количество (объем) и другие факторы — время, температуру пациента, рН в сыворотке крови. Такой подход крайне важен, поскольку у нас нет специальной терапии, направленной на регенерацию ГЭ, а единственный способ блокировать процесс дезинтеграции ГЭ — раннее разрешение гипоперфузии тканей и предотвращение дальнейшего развития шока. Регулярно применяемая транексамовая кислота может быть единственным исключением, так как было уже показано ее защитное действие in vitro на ГЭ при окислительном стрессе [60].
Основные клинические цели для предотвращения дальнейшего повреждения ГЭ:
- Эффективный источник контроля кровотечений, хирургия контроля повреждений
- Эффективные меры интенсивной терапии по восстановлению/поддержанию адекватной оксигенации и перфузии тканей. Раннее введение транексамовой кислоты.
- Коагулопатия, особенно переохлаждение и гемодилюция.
Эндотелиальный гликокаликс в экстренной хирургии, анестезии и периоперационной медицине
Инфузионная терапия
Достаточно часто пациенты, которым требуется оперативное вмешательство по экстренным показаниям, гемодинамически нестабильны. Следовательно, для спасения их жизни необходимы многочисленные вмешательства. Инфузионная терапия до сих пор считается краеугольным камнем восстановления адекватной гемодинамики [61] у пациентов с гиповолемическим/ геморрагическим и септическим шоком. За прошедшие годы количество доступных инфузионных растворов уменьшилось [62], поскольку были обнаружены неблагоприятные воздействия некоторых из них [63]. Уже неоднократно было показано, как в экспериментах на животных [41, 64, 65], так и с использованием лабораторных маркеров нарушения ГЭ у людей [34, 57, 66], что воспаление, сепсис, травма и кровоизлияние приводят к разрушению ГЭ. Для описания этой патологии, характерной для сепсиса, ишемии-реперфузии и/или травматического шока был предложен акроним SHINE (англ. shock inducedendotheliopathy или эндотелиопатия, вызванная шоком) [67]. Основываясь на наших современных знаниях, SHINE играет важную роль в регуляции эндотелиальной проницаемости (так называемый пересмотренный принцип Старлинга [27, 68]). В ситуациях, когда разрушается ГЭ, утечка внесосудистой жидкости может способствовать образованию отека со всеми вытекающими последствиями. Следовательно, и характер заболевания, и степень разрушения ГЭ могут влиять на объем инфузии, необходимый для восстановления адекватного объема циркулирующей крови. В обсервационном исследовании у 175 пациентов с септическим шоком в одном отделении неотложной помощи высокий уровень синдекана-1 указывал на пациентов с более высоким риском интубации трахеи (отношение шансов 2,71 (1,33–5,55 95% доверительный интервал)) после внутривенного введения «большого объема» (средний объем 4 л) инфузионных растворов [69].
Различные объемные эффекты при инфузии гидроксиэтилкрахмала при тупой и проникающей травме, наблюдаемые в исследовании FIRST (англ. Fluid In Resuscitation in Severe Trauma или «реанимация при тяжелой травме»), могут гипотетически сочетаться с неравной активацией ГЭ, хотя это не измерялось в исследовании [70]. В другом наблюдательном исследовании уровни гиалуронана в сыворотке крови были связаны с кумулятивным жидкостным балансом, назначаемой во время проведения неотложной терапии пациентов с воспалением, сепсисом и септическим шоком [66]. Различия в объемной кинетике, наблюдаемые в многочисленных исследованиях, рассмотренных в Hahn and Lyons [71], могут указывать не только на наши скудные знания о реальном эффекте инфузионной терапии, но и на плохое понимание ее границ [72].
Однако, связь между ГЭ и инфузионными растворам не является односторонней. В последнее время все больше исследований показывают, что внутривенное введение жидкости само по себе может привести к повреждению ГЭ. У нормоволемических добровольцев-людей применение кристаллоидов [73, 74] значительно увеличивало уровни гиалуроновой сыворотки, указывающие на разрушение ГЭ, тогда как инфузия 4% альбумина и декстрана в последнем исследовании, по-видимому, не оказала влияния [73]. В другом наблюдательном исследовании [75] болюс кристаллоидов у доношенных новорожденных также привел к увеличению маркеров разрушения ГЭ (гепарансульфат и синдекан-1). В другом исследовании [58] с транзиторной гиперволемией и разрушением ГЭ был связан натрий-уретический пептид предсердий (англ. Atrial natriuretic peptide или ANP) [75]. Недавно словенская группа исследователей показала, что у пациентов, перенесших плановую лапароскопическую холецистэктомию, введение большого объема жидкости (15 мл/кг/час) приводило к повышению уровней гиалуроновой кислоты и синдекана-1 по сравнению с ограничительным режимом (1 мл/кг/час) [76]. Для изучения разрушения ГЭ во всех этих исследованиях использовались молекулы деградации ГЭ (синдекан-1, гиалуронан или гепарансульфат). В другом исследовании пациентов с плановым хирургическим вмешательством наша группа, применяя прижизненную видео-микроскопию сублингвальной микроциркуляции и расчеты границ перфузионной области, показала кратковременное уменьшение толщины ГЭ после введения кристаллоида [77]. Все предыдущие исследования были проведены на людях-добровольцах или у пациентов по выбору с предположительно интактным ГЭ, и выявленные его нарушения могут быть отнесены к временной гиперволемии, вызванной инфузией жидкости и/или высвобождением ANP. К тому же похоже на то, что концентрация натрия может играть важную роль в стабильности ГЭ. Martin et al. [78] в своем недавнем исследовании in vitro показали деградацию ГЭ (уровень в сыворотке крови сидекана-1, флуоресцентная микроскопия) в условиях гипернатриемии (160 мг-экв/л), и эта деградация в дальнейшем усугублялась в условиях имитации шока. В экстренной хирургии ситуация может быть гораздо более сложной. ГЭ, как правило, уже поврежден в результате травмы, а введение жидкости может еще больше усугубить его повреждение, хотя в некоторых случаях восстановление ГЭ возможно. В ответвлении вышеупомянутого исследования, проведенного нашей группой [77], исследование влияния кристаллоидов было выполнено у пациентов, которым проводилась интенсивная инфузионная терапия септического шока и здесь граница перфузионной области была значительно выше (следовательно, слой ГЭ тоньше), более того, влияние инфузионных растворов продолжалось до конца эксперимента, в отличие от выборочной хирургической популяции. В исследовании острого панкреатита на небольших животных интенсивная инфузионная терапия до достижения предсептического исходного уровня в сравнении с максимизацией ударного объема привела к меньшим объемам инфузии и образованию отека в ткани поджелудочной железы, но также к меньшей воспалительной активации (интерлейкин-6) и повреждению ГЭ [80]. В ряде экспериментов на животных с нетравматическим геморрагическим шоком на крысах Torres et al. показали, что раствор Рингер-Лактат, физиологический раствор и изо-онкотический (5%) раствор альбумина и гипертонический (3%) физиологический раствор уменьшают толщину ГЭ и увеличивают концентрацию молекул разрушения ГЭ (синдекан-1 и гепарансульфат) [59, 64].Интересно, что объемное замещение аллогенными продуктами крови не оказывало такого вредного воздействия в обоих этих исследованиях. Аналогичные результаты были получены на модели кровоизлияния и шока на собаках [65] с наиболее выраженным повреждением ГЭ и активацией воспаления, измеренного по уровням IL-6, IL-8, IL-10, после интенсивной инфузии кристаллоидов по сравнению со свежей цельной кровью, при этом искусственные коллоиды (желатин и гидроксиэтилкрахмал) были несколько менее вредными и почти сопоставимыми по своим эффектам на ГЭ с цельной кровью. Важно отметить, что разрушительный эффект от инфузионной терапии во многих из этих экспериментов, измеряемый с помощью молекул распада ГЭ и степени проницаемости сосудов, совпадал не полностью [42, 64], что указывает на тот факт, что могут быть и другие скрытые факторы. Например, спингозин-1-фосфат (фосфолипид, обычно переносимый альбумином и продуцируемый эритроцитами), был недавно идентифицирован как потенциальная молекула-мишень, способная стабилизировать матрицу ГЭ [81, 82]. Возможно и имеется защитный эффект от введения раствора изо-онкотического альбумина, о котором сообщили Jacob et al. [83, 84] проведя два лабораторных исследования с изолированным сердцем, но их результаты не были клинически воспроизводимыми.
Основные клинические цели для предотвращения дальнейшего повреждения ГЭ:
- Избегать перегрузки жидкостью
- Избегать тяжелую гипернатрийемию
- Прямая рекомендация относительно выбора типа раствора, а также предпочтения некоторых молекул (например, желатина, ГЭК, альбумина) отсутствует.
Продукты крови
Продукты крови классифицируются как компоненты крови (эритроциты, тромбоциты, свежезамороженная плазма и криопреципитат) или производные плазмы (альбумин, факторы свертывания крови и иммуноглобулины). Компоненты крови и отдельные факторы свертывания часто вводятся во время экстренной операции из-за пред-/интраоперационной кровопотери и дефицита факторов свертывания крови в контексте кровотечения, вызванного травмой [85]. Кроме того, эндотелиопатия и симпатоадреналовая активация влияют на развитие процессов гипокоагуляции и гиперфибринолиза у пациентов с травмой [67, 86]. Несмотря на то, что трудно различить причину повреждения ГЭ — из-за критических состояний (например, травмы) и/или из-за воздействия определенного продукта крови — оценка влияния компонентов крови на целостность ГЭ, безусловно, представляет большой интерес для врачей и может расширить наши возможности и изменить взгляд на современные практики переливания крови в различных подгруппах пациентов.
Трансфузия эритроцитов.
Очень немного клинических исследований, в которых бы оценивалось влияние переливания эритроцитов на различные маркеры целостности ГЭ в качестве первичной конечной точки и большинство из них оценивают взаимосвязь между тяжестью заболевания/травмы и различными лабораторными маркерами повреждения эндотелия у разных групп пациентов. У пациентов с гематологическими заболеваниями переливание эритроцитов было связано со снижением деградации ГЭ, что оценивалось по уровням синдекана-1 [87], а у пациентов с тяжелыми повреждениями растворимый сосудистый эндотелиальный фактор роста 1-го рецептора и уровни синдекана-1 коррелировали с высокими требованиями к раннему и позднему переливанию крови [88]. Проспективное обсервационное исследование показало, что комбинация самых высоких уровней адреналина в плазме крови, тяжести травмы, шока и переливания в стационаре были связаны с чрезмерно повышенным уровнем синдекана-1 [89].
В целом, современные данные подтверждают возможную роль переливания эритроцитов в модуляции ГЭ. Однако в клинических условиях у пациентов с острым заболеванием могут играть большую роль эффекты от других параллельных вмешательств. Поэтому, на наш взгляд, на этой стадии нельзя сделать какие-либо научно обоснованные выводы для клинической практики.
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Нет
Свежезамороженная плазма крови. Современные данные подтверждают концепцию, что плазма играет ключевую роль в защите от эндотелиопатии, вызванной травмой или кровоизлиянием [90, 91]. Влияние введения плазмы на толщину гликокаликса сосудов брыжейки лягушки изучалось ещё в начале девяностых годов прошлого века, когда было показано, что общая толщина гликокаликса была в два раза выше после переливания плазмы по сравнению с раствором Рингера [92]. Экспериментальные исследования показывают, что плазма может восстанавливать поверхность эндотелия, восстанавливая ГЭ и подавляя выделение синдекана-1 [90, 91, 93, 94]. Клиническое исследование, оценивающее пациентов, перенесших экстренную операцию по поводу расслоения грудной аорты, показало, что обработанная растворителем/детергентом плазма снижает повреждение гликокаликса и эндотелия по сравнению со стандартной свежезамороженной плазмой [94]. В недавно опубликованном обзоре обобщены современные данные о роли плазмы в защите эндотелия [95]. Синдекан-1, по-видимому, является ключевым медиатором возможного положительного влияния плазмы на целостность ГЭ, где плазма усиливает экспрессию эндотелиального синдекана-1 дозозависимым образом [96]. Несмотря на то, что имеются многочисленные доклинические данные о способности СЗП сохранять ГЭ, что указывает на роль, выходящую за рамки нынешних показаний к её применению в качестве источника факторов коагуляции, в настоящее время отсутствуют какие-либо данные в отношении препаратов-концентраторов факторов свертывания, которые в настоящее время рекомендуются к применению в качестве альтернативы СЗП. В настоящее время нет достаточных клинических данных, чтобы рекомендовать применение СЗП в контексте восстановления целостности ГЭ, но, возможно, здесь и кроется обоснование для проведения рандомизированного контролируемого исследования.
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Нет
Криоперципитат. Поиск соответствующих исследований, оценивающих введение криопреципитата в отношении ГЭ, не дал результатов.
Концентраты факторов коагуляции. Мы нашли одно экспериментальное исследование, оценивающее влияние концентратов факторов коагуляции на маркеры повреждения эндотелиальных клеток при экспериментальном геморрагическом шоке. Крысам проводили интенсивную терапию с помощью СЗП, человеческого альбумина и Рингер-Лактата с добавлением концентрата фибриногена или концентрата протромбинового комплекса. Не было никакой пользы от совместного применения концентратов факторов коагуляции в отношении маркёров разрушения ГЭ. Интенсивная терапия с помощью СЗП восстановила уровень гепарансульфата до исходного уровня [97]. Wu et al. [98] недавно выдвинули гипотезу о важной роли фибриногена в стабилизации синдекана-1 на поверхности клетки и предложили интересный путь для защиты фибриногена эндотелия. Если бы такой барьерный эффект фибриногена на ГЭ подтвердился и экстраполировался в клиническую практику, у нас была бы другая причина поддержать раннее применение фибриногена у пациентов с геморрагическим шоком и связанной с ним эндотелиопатией.
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Нет
Тромбоциты. Адгезия тромбоцитов к эндотелиальным клеткам важна для запуска тромбоза и воспаления. Неповрежденный ГЭ, по-видимому, является предпосылкой для предотвращения такой адгезии. Наш поиск не выявил исследований, оценивающих связь между переливанием тромбоцитов и ГЭ. Необходимо срочно изучить роль взаимодействия между переливанием тромбоцитов и ГЭ, исходя из того, что современные знания подтверждают ключевую роль тромбоцитов в воспалении и сепсисе [99, 100].
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Нет
Современные данные не позволяют сделать какие-либо клинически значимые выводы или рекомендации в отношении распространенных методов переливания крови. Ясно, что существует биологическое взаимодействие между эндотелием и продуктами крови. Тем не менее, на такое взаимодействие, особенно в условиях неотложной хирургии, будут влиять и другие факторы, как внутренние (например, исходный статус ГЭ), так и внешние (например, баланс жидкости, уровень натрия), что затрудняет прогнозирование воздействия определенных продуктов крови на целостность ГЭ. С другой стороны, концепция введения плазмы как вмешательства с целью ослабления эндотелиопатии, связанной с травмой (или хирургическим вмешательством), представляется многообещающей и заслуживает дальнейшего клинического тестирования.
Другие лекарственные средства
Помимо интенсивной инфузионой терапии и введения препаратов крови, в периоперационной медицине чаще всего вводят наркотики-анестетики, катехоламины, инсулин, стероиды и антибиотики.
Анестетики. Существует всего несколько публикаций об эффектах анестетиков на целостность ГЭ. Первые исследования острого влияния (местных) анестетиков на целостность ГЭ были опубликованы почти 40 лет назад. Тем не менее, эти ранние исследования были сфокусированы на эритроцитах ГЭ [101, 102]. Воздействие анестетиков на ГЭ изучалось только в последнее десятилетие. Первое исследование о влиянии летучих анестетиков на структуру ГЭ было опубликовано Annecke et al. в 2010 году [103]. Авторы наблюдали в изолированных препаратах сердца морских свинок, что севофлуран защищает ГЭ от ишемия/реперфузия-индуцированной деградации. В другом исследовании у анестезированных свиней те же авторы обнаружили, что севофлуран превосходит пропофол в защите эндотелия от повреждения, вызванного ишемией/реперфузией [104]. Casanova et al. [105] подтвердили данные, но уже при исследовании легочного кровообращения. Для десфлурана или изофлурана такие исследования не доступны. К сожалению, пока единственное клиническое исследование на пациентах не смогло воспроизвести лучшие защитные эффекты севофлурана на ГЭ по сравнению с пропофолом во время операции на легких (Kim, 2018) [106]. Что касается пропофола, Lin et al. сообщили, что высокие дозы пропофола вызывают АТФ-зависимое снижение экспрессии ГЭ, что, как следствие, приводит к гиперпроницаемости сосудов из-за потери функции эндотелиального барьера [107]. Все еще не изучены опиоиды и миорелаксанты относительно их потенциального воздействия на ГЭ. Согласно результатам наших собственных исследований, региональная анестезия, по-видимому, оказывает меньшее влияние на ГЭ по сравнению с общей анестезией, однако такие предварительные результаты должны быть надежно подтверждены адекватными клиническими испытаниями, прежде чем можно будет дать какую-либо рекомендацию в отношении конкретной техники анестезии в целях модуляции ГЭ [108].
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Нет
Катехоламины. В экстренной хирургии часто требуется введение катехоламинов вследствие вызванной анестетиками вазодилатации и/или относительной или абсолютной гиповолемии, соответственно [109]. Влияние интенсивной инфузионной терапии и введения препаратов крови на ГЭ было описано выше. Катехоламины клинически применяются для преодоления критических ситуаций и стабилизации гемодинамики пациентов. Следовательно, они полезны для уменьшения вредного воздействия гипотензии на целостность ГЭ. Катехоламины также помогают снизить риск потенциальных негативных побочных эффектов инфузионной терапии, гиперволемия, которая также вызывает повреждения ГЭ [110]. Интересно, что в недавнем исследовании Byrne et al. наблюдалось парадоксальное увеличение потребности в вазопрессоре при интенсивной инфузионной терапии экспериментального септического шока по сравнению с лечением только вазопрессором [111]. Комбинация инфузионной терапии с вазопрессорами не привела к улучшению каких-либо микроциркуляторных или органоспецифических маркеров, измеренных в этой модели. Увеличение потребности в вазопрессоре может быть связано с повреждением ГЭ, вторичным по отношению к опосредованному ANP повреждению ГЭ. Помимо гемодинамического воздействия, некоторые исследователи изучали другие прямые или косвенные эффекты катехоламинов на ГЭ. В исследовании in vitro, Martin et al. обрабатывали эндотелиальные клетки пупочной вены человека различными концентрациями норэпинефрина или адреналина [112]. Норадреналин был связан со значительно большим повреждением ГЭ и активацией эндотелия по сравнению с адреналином.
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Нет
Инсулин. Гипергликемия — физиологическая реакция на стресс. Однако как остро возникшая, так и хроническая гипергликемия могут вызвать повреждение ГЭ [2]. Например, Zuurbier et al. показали у мышей с острой гипергликемией (25 ммоль/л) устойчивое увеличение проницаемости ГЭ [113]. У людей Nieuwdorp et al. [114] сообщили о почти 50% потере объема ГЭ при уровне глюкозы в крови равной 15 ммоль/л. Такие же резкие изменения в объеме ГЭ могут наблюдаться у пациентов с диабетом I типа и хронической гипергликемией, когда примерно половина объема ГЭ теряется [115]. Основной механизм, связывающий гипергликемию и разрушение гликокаликса, еще не изучен.
В недавней обзорной статье Lemkes et al. [116] утверждают, что гипергликемия приводит к образованию активных форм кислорода, которые могут вызывать прямое повреждение ГЭ. Следовательно, гликемический контроль представляет собой не только метаболическую потребность, но и способ защитить ГЭ от разрушения. O’Hora et al. [117] показали, у анестезированных свиней, что инсулин способен улучшать сосудистую реактивность. Однако, в отличие от их рабочей гипотезы, это был независимый от ГЭ эффект инсулина, опосредованный повышенным синтезом NO. В настоящее время отсутствуют какие-либо клинические данные о влиянии инсулина на ГЭ в экстренной хирургии. Учитывая риск периоперационной гипогликемии, следует осторожно вводить инсулин, а оптимальный периоперационный уровень сахара в крови считается от 5 до 10 ммоль/л. [2] Интересно, что у пациентов с ранее существовавшим диабетом инсулинотерапия (в отличие от пероральной антидиабетической терапии) связана с более высокими уровнями сывороточного синдекана-1, обычно рассматриваемого как маркер повреждения ГЭ. Однако в присутствии инсулина происходит еще большее увеличение синтеза синдекана по сравнению с отсутствием инсулина, что на самом деле выгодно, поскольку синдекан-1 может снижать взаимодействия лейкоцитендотелиальных клеток, уменьшать ангиогенез, уменьшать воспалительные реакции и антикоагулянт, что все вместе может защитить эндотелиальные клетки от повреждения воспалением и замедлить развитие микро- и макроангиопатии [118].
Основные клинические цели для предотвращения дальнейшего повреждения ГЭ: Избегать гипергликемии
Стероиды. Основными показаниями к применению стероидов в условиях хирургического лечения в неотложной медицинской помощи являются противоотечное лечение (операции на головном мозге, осложнения на дыхательных путях), иммуносупрессивное лечение (трансплантация) и противорвотное лечение. Кроме того, пациентам с длительным лечением кортикостероидами в высокой дозе обычно требуется «стрессовая доза» гидрокортизона. Стресс был экспериментально вызван Chappell et al. путем инфузии TNF-альфа в сердца морских свинок, что вызывало сильное разрушение ГЭ в коронарных сосудах. Предварительная обработка гидрокортизоном смогла значительно ослабить эти эффекты [119]. Аналогичным преимуществом было применение гидрокортизона при ишемии и реперфузии, что смягчало воспаление [120]. Кроме того, гидрокортизон рекомендуется к применению в клиническом руководстве the Surviving Sepsis Campaign у пациентов с септическим шоком, невосприимчивым к введению жидкостей и вазопрессорам [121].
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Принимать во внимание возможность введения стресс-дозы гидрокортизона
Антибиотики. Антибиотики являются неотъемлемой частью периоперационного периода в экстренной хирургии либо как периоперационная профилактика, либо как терапия инфекций [122]. Действие некоторых антибиотиков тесно связано с гликокаликсом бактерий [123, 124], состав которого аналогичен человеческому ГЭ. Поэтому удивительно, что почти ничего не известно о влиянии антибиотиков на ГЭ. Lipowsky et al. [125] показали, что суб-антимикробные дозы хемоаттрактанта, ослабленного доксициклином, индуцировали разрушение ГЭ посредством ингибирования матриксной металлопротеазы (ММР). L658758, бета-лактам на основе цефалоспорина, смог уменьшить повреждение ГЭ путем ингибирования нейтрофильной эластазы [126]. Наконец, что не менее важно, целостность ГЭ в сосудах почек оказывает влияние на фармакокинетику многих антибиотиков, что может быть важно у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью [127].
Прямая трансляция в клиническую практику, за исключением обычной практики и стандартных мер: Нет
Будущие направления исследований и новые концепции
Современные экспериментальные и клинические данные указывают на имеющейся клинический потенциал модуляции целостности ГЭ различными способами [10]. Исследования на моделях in vitro/in vivo (эндотелиальные клетки пупочной вены человека, крысы, морская свинка) показали многообещающие результаты и было выявлено несколько защитных агентов и вмешательств для модуляции дисфункции ГЭ, среди которых наиболее часто изучаются сфингозин-1-фосфат [82], гиалуронан [17] и сулодексид [128] (комбинация гепарансульфата со средней длиной цепи и дерматансульфата). Эти агенты должны быть исследованы в правильно спроектированных и мощных клинических испытаниях, чтобы подтвердить клинически значимое преимущество для пациентов с хирургическим вмешательством.
Выводы
При выполнении экстренных оперативных вмешательств ГЭ повреждается первичным поражением, на которое мы воздействовать не можем. Но у пациентов с тяжелыми травмами часто возникают и вторичные повреждения, в основном вызванные сохраняющимся травматическим повреждением тканей, связанной с ней воспалительной реакцией, гиповолемией из-за кровопотери и другими причинами. Подходы к защите ГЭ в периоперационном периоде должны основываться на глубоких знаниях и понимании физиологии сосудистого компартмента. Несмотря на то, что некоторые вмешательства уже известны как потенциально защищающие ГЭ (например, переливание плазмы, человеческого сывороточного альбумина, гидрокортизона, севофлюрана), в клинической медицине до сих пор не существует лечения, направленного на защиту и восстановление ГЭ, которое можно было бы применять во время операций по оказанию неотложной помощи и во время анестезии. Общий совет для клиницистов кажется очень простым, тем не менее, он основан на физиологическом обосновании и отражает современные доказательства — чтобы защитить ГЭ в периоперационном периоде, избегайте всех событий, которые могут привести к вторичной травме ГЭ: 1) выполните операцию по контролю повреждения с удалением потенциальных источников сепсиса; 2) стремитесь к максимальному снижению времени оперативного вмешательства; 3) восстановите и сохраните стабильность гемодинамики; 4) избегайте перегрузки жидкостью.