Биомаркеры острого повреждения почек после операций на сердце: систематический описательный анализ

ОБЗОР

Перевод оригинальной статьи «Biomarkers of Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery: A Narrative Review»

Hindawi 

BioMed Research International 

Volume 2019, Article ID 7298635, 11 pages 

https://doi.org/10.1155/2019/7298635

1. Введение

Острое повреждение почек (ОПП), ассоциированное с операцией на сердце (АОС-ОПП), является частым и серьезным осложнением в кардиохирургии [1]. Более 2 миллионов человек во всем мире ежегодно подвергаются операциям на сердце [2], а частота возникновения АОС-ОПП варьирует от 5% до 42% в разных условиях и регионах [3–5]. АОС-ОПП независимо ассоциируется с серьезными неблагоприятными клиническими исходами, увеличением периоперационной летальности, длительным пребыванием пациента в стационаре и увеличением стоимости лечения [2, 6, 7]. Для лечения ОПП достаточно много было предложено терапевтических вмешательств, но результаты остаются разочаровывающими. И, поскольку эффективное лечение на сегодня все еще не известно, внимание клиницистов сместилось с лечения на профилактику и раннее выявление АОС-ОПП [8–10]. Необходимо признать тот факт, что консенсус по определению АОС-ОПП до сих пор не достигнут. На сегодня в литературе описано более 35 различных определений [11], а сама концепция острой почечной недостаточности была определена Dr. Sminth еще в 1946 году [12].

В 2004 году, основываясь на огромных исследованиях, Инициатива по качеству острого диализа (англ. the Acute Dialysis Quality Initiative) впервые классифицировала острое повреждение почек (ОПП) на пять стадий: Риск, Повреждение, Недостаточность, Потеря функции и Терминальная стадия почечной недостаточности (критерии RIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss, End-Stage renaldisease) [13]. Пять лет спустя the Acute Kidney Injury Network опубликовала бюллетень, в котором предлагалось определять ОПП на основании уровня креатинина в сыворотке крови (Скр) и темпа диуреза [14]. В 2012 году группа «Болезнь почек: Улучшение глобальных результатов» (англ. the Kidney Disease: Improving Global Outcomes или KDIGO) [15] предложила клиническое руководство, в котором был стандартизирован скрининг ОПП и в котором развитие ОПП происходит в 3 этапа (Таблица 1). Теперь можно сказать, что у пациентов, перенесших операцию на сердце и соответствующих критериям KDIGO в течение 7 дней после операции, развивается АОС-ОПП [16].

По сравнению с критериями RIFLE критерии KDIGO могут выявлять больше пациентов с ОПП в случае развития критического состояния [17, 18]. Тем не менее, здесь есть свои подводные камни. Определение ОПП с помощью критериев KDIGO базируется на изменениях темпа диуреза (<0,5 мл/кг/ч в течение не менее 6 часов) или на изменениях уровня Скр (повышение на ≥ 26,5 мкмоль/л минимум), но эти изменения не являются специфичными для точного и своевременного выявления повреждения функции почек [10].

Олигурия может развиваться в ответ на внутрисосудистую гиповолемию. Олигоурия возникает не только при остром канальцевом некрозе, но и в ответ на шок, этиология которого может различаться [19]. Концентрация Скр может увеличиться после почечного повреждения только через 24-36 часов [20]. Кроме того, на уровень креатинина часто влияют факторы преренальной азотемии и состояние пациента (пол, вес, метаболизм скелетной мускулатуры, объем тела, питание и действие лекарств) [21].

Учитывая такие ограничения, свойственные Скр и темпу диуреза при диагностике ОПП, были предприняты усилия для определения биомаркеров, которые могли бы служить «почечным тропонином». В идеале, такие биомаркеры могли бы идентифицировать не только возможные механизмы повреждения почек, но и обеспечивать стратификацию риска и прогностическую информацию [21]. В этом обзоре мы суммируем прогресс в определении новых биомаркеров, имеющих отношение к АОС-ОПП, за последние три года (Рисунок 1) и классифицируем их по пяти типам в соответствии с их клинической полезностью (Таблица 2) и мы надеемся, что наша работа будет иметь ценность не только в формировании нового клинического мышления, но и при проведении будущих исследований.

2. Биомаркеры, ассоциированные с почечными канальцами

2.1 Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (англ. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin или NGAL) принадлежит к суперсемейству липокалинов и представляет собой небольшой белок с молекулярной массой 25 кДа, содержащий 178 аминокислот [22]. Вырабатываемый нейтрофилами, NGAL плазмы свободно фильтруется через клубочки и затем полностью реабсорбируется проксимальными канальцами [23]. NGAL уменьшает апоптоз клеток почечных канальцев и увеличивает их пролиферацию через процессы, включающие иммуномодуляцию, воспаление и неопластическую трансформацию [24]. Таким образом, NGAL играет критическую физиологическую роль при развитии почечной ишемии. Также было достигнуто согласие в том, что NGAL в моче при ОПП появляется, в основном, после повреждения толстой части восходящей петли Генле и собирательных трубок нефрона, а также эпителиальных клеток.

На этапах доклинического и начального клинического тестирования NGAL показал отличные способности к раннему выявлению послеоперационного ОПП и был признан «тропонином» почек [25–27]. Mishra J et al. [28] впервые сообщили об увеличении уровня NGAL в сыворотке крови и в моче у 71 ребенка, перенесших операцию на сердце. У пациентов, у которых впоследствии развилось ОПП, было выявлено почти 10-кратное увеличение его уровня в моче и плазме крови в течение 2 часов. С тех пор продолжают накапливаться данные, касающиеся измерений NGAL [29]. NGAL в плазме и моче появляется, как ранний биомаркер ОПП, с высокой степенью прогнозируемости и имеет области под кривыми AUROCs 0,91 и 0,998 соответственно. Большая диагностическая способность была также подтверждена и в других группах пациентов (взрослые и пациенты, находящиеся в критическом состоянии), в других клинических ситуациях (отделения интенсивной терапии (ОИТ) и после искусственного кровообращения (ИК)), с AUC в диапазоне от 0,71 до 0,85 [30–32 ]. Кроме того, повышенные уровни NGAL могут быть обнаружены в раннем послеоперационном периоде, сразу после поступления в ОИТ [33–35]. Прогностическая точность, по-видимому, не зависит от состояния функции почек в предоперационном периоде. Было документально подтверждено, что диагноз ОПП, при определении NGAL в плазме на 6 часов, может быть поставлен на 20 ч раньше у взрослых с уже имеющейся хронической почечной недостаточностью (ХБП) [35], а также и у пациентов, перенесших операцию по шунтированию коронарной артерии  (АКШ) [36]. Несмотря на то, что NGAL обладает высокой чувствительностью, его применение в целях прогнозирования клинического исхода ограничено. Mercede et al. [37] предположили, что уровни NGAL в моче могут представлять собой исключительно ответ почки на хирургическую агрессию в виде операции на сердце. Jowita et al. [38] сообщили, что уровень NGAL в моче не может предсказать 30-дневную или 5-летнюю летальность.

За последние несколько лет растет интерес исследователей к роли комбинаций биомаркеров в целях раннего выявления ОПП после кардиохирургических операций [37, 39]. Oguzhan et al. [40] отметили, что у пациентов с диабетом измерение уровней NGAL в моче одновременно с измерением уровня сывороточного цистатина C (CysC) может обнаружить развитие ОПП намного раньше, чем определение уровня азота мочевины в крови и Скр [41]. Для оценки эффективности было проведено проспективное обсервационное исследование комбинаций NGAL мочи и молекулы повреждения почек 1 (англ. kidney injury molecule1 или KIM-1). Результаты показали, что NGAL в моче был относительно чувствительным, в то время как молекула KIM-1, по-видимому, специфична для ишемического повреждения почек (ИПП), а комбинация двух маркеров дала AUC 0,906 [42]. Сообщалось, что сывороточнпя хитиназа 3-подобный белок 1 в сочетании с NGAL имеет хорошую прогностическую ценность для диагностики тяжелого ОПП (стадия ОПП ≥2) [43]. Кроме того, сочетание NGAL в моче с CysC, KIM-1, хемокиновым лигандом 2 и интерлейкином- (IL-) 18 в моче позволяет намного раньше выявлять пациентов с серьезными неблагоприятными исходами (госпитальная летальность или почечно-заместительная терапия (ПЗТ)) [44].

В тоже время недавно несколько исследователей обратили внимание на проблемы при применении комбинаций биомаркеров. Gunnar et al.[45] сообщили, что комбинация нескольких биомаркеров (NGAL, CysC и белка, связывающего жирные кислоты печени) незначительно улучшает диагностическую эффективность в контексте развития ОПП у взрослых после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения (АИК). John et al. [46] обнаружили, что комбинация NGAL в моче с другими биомаркерами не проявляет дискриминантной полезности у пациентов с высоким риском развития ОПП по сравнению с лучшим, но одним биомаркером. Meisner et al. [47] оценили эффективность комбинаций биомаркеров в группе кардиохирургических исследований с участием биологических маркеров и конечных точек (the Translational Research Involving Biomarkers and Endpoints или TRIBE). Исследователи обнаружили, что во всех опубликованных отчетах есть вероятность потенциальной предвзятости, особенно это касается отделений интенсивной терапии. Смещение при замещении, смещение при выборе модели и смещение из-за различий в центрах, в которых проводится исследование, могут воспрепятствовать дальнейшему развитию применения комбинаций биомаркеров [47]. Для дальнейшего изучения связей между каким-либо одним биомаркером или комбининацией биомаркеров с развитием ОПП, Hilde et al. [48] провели систематический обзор взрослых пациентов с кардиохирургическими операциями. Стоит отметить, что авторы рекомендовали включить новые биомаркеры ОПП для того, чтобы уменьшить размер выборки и снизить стоимость испытаний [49]. Таким образом, строгий дизайн исследования, анализ и составление отчетов о комбинациях биомаркеров должны иметь большое значение в будущих исследованиях еще до начала применения перспективных биомаркеров в клинической практике.

2.2 Биомаркер остановки клеточного цикла в фазе G1 (G1 Cell Cycle Arrest Biomarker). Остановка клеточного цикла в фазе G1 является защитным механизмом, снижающим потребление кислорода и предотвращающим деление клеток с поврежденной ДНК, что защищает почки от длительного воздействия стресса и травм [50]. Обнаружено, что тканевойингибитор металлопротеиназ 2 (англ. tissue inhibitor of metalloproteinases 2 или TIMP-2) иинсулиноподобный белок 7, связывающий фактор роста (англ. insulin-like growth factor-binding protein 7 или IGFBP7), белки остановки клеточного цикла в фазе G1, синтезируемые исекретируемые эпителиальными клетками почечных канальцев, накапливаются в моче послеИПП. Предыдущие клинические исследования оценивали полезность [TIMP-2] x [IGFBP-7] в качестве независимых предвестников развития ОПП [51]. С целью преобразовать обнадеживающие результаты в диагностический инструмент для оценки риска развития ОПП, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило NephroCheck в США в 2014 году. С тех пор все больше исследований проводилось на пациентах, перенесших операцию на сердце. 

Для измерения [TIMP2] x [IGFBP7] не существует стандартизированной точки отсечения (англ. cutoff). Fabian et al.  [52] провели исследование 40 пациентов, перенесших транскатетерную имплантацию аортального клапана (англ.transcatheter aortic valve implantation или TAVI), которые были включены в проспективное обсервационное исследование и оценили диагностическую точность [TIMP-2] x [IGFBP-7] в прогнозировании ОПП. При применении порогового значения, равного 1,03нг/дл, AUC было определено равным 0,971, тем самым была подтверждена полезность [TIMP2] x [IGFBP-7]. Anna et al.[53] согласились с тем, что [TIMP-2] x [IGFBP-7] можно применять для идентификации пациентов с повышенным риском развития ОПП, но авторы также показали, что точка отсечения, равная 2 нг/дл, не была подтверждена в их когортном исследовании. Несмотря на различные сообщения, представляется приемлемым значение, равное> 0,3 [54–56]. Chiara et al. [55] использовали систему NephroCheck для измерения концентрации в моче [TIMP-2] x [IGFBP7] и предложили, чтобы врачи проводили терапевтические вмешательства тогда, когда результат измерения показывал > 0,3 нг/дл. Для прогнозирования ОПП 2 или 3 стадии по KDIGO применение порогового значения, равного > 0,3 нг/дл, имеет 100% чувствительность и 100% отрицательную прогностическую ценность [56].

Не достигнуто соглашение о периоде времени, когда необходимо проводить измерения. Результаты многоцентрового проспективного когортного исследования, проведенного у детей, показали, что [TIMP-2] x [IGFBP-7] коррелировали с последующим ОПП после АИК. Образцы мочи были собраны до операции и через 1, 4 и 24 часа после начала АИК. Исследователи рекомендовали измерять образцы в течение 1 часа в качестве дополнения к традиционным критериям [57]. Повышенные уровни были обнаружены уже через 4 ч после аортокоронарного шунтирования (АКШ) или при госпитализации в ОРИТ после (АКШ) и найденные уровни показывают лучшую эффективность в прогнозировании умеренного до тяжелого ОПП [58, 59]. Результаты рандомизированного контролируемого исследования показали, что у пациентов с 10-кратным повышением уровня через 3 ч после операции риск развития ОПП увеличился на 650% [60]. Пациенты, у которых в послеоперационном периоде развилось ОПП, имели заметно более высокую концентрацию [ТИМП-2] х [IGFBP7] через 12 ч после начала АИК, с более высоким коэффициентом вероятности, практически трехкратным, прогрессирования ОПП, чем у тех, у кого не было данных за повреждение почек [60]. Концентрация в моче [TIMP-2] x [IGFBP-7] показывает хорошую чувствительность и специфичность и представляется многообещающим предвестником ОПП и клинического исхода [27, 61, 62]. Проспективное исследование, касающееся детской кардиохирургии, подтвердило полезность измерения уровня [TIMP-2] x [IGFBP-7] в моче через 4 часа после операции, показав AUROC 0,85 [63]. Miao et al. [64] провели мета-анализ четырех проспективных когортных исследований в кардиохирургии (всего 277 пациентов). Основываясь на опубликованных данных исследований с начала 2016 года до 25 декабря 2016 года, уровень [TIMP2] x [IGFBP7] в моче хорошо показал себя в целях выявления пациентов, которым потребуется проведение ПЗТ (AUROC 0,915). Прогностическая ценность в контексте 28-дневной летальности была подтверждена в проспективном исследовании с AUROC 0,77 [65]. Более того, уровень в моче [TIMP2] x [IGFBP7], по-видимому, не зависит от возраста или основного хронического заболевания. Michael et al. [66] проанализировали данные из двух многоцентровых исследований и сконструировали AUROC для тяжелобольных пациентов. Они не обнаружили значительного ослабления прогностической способности этих биомаркеров остановки клеточного цикла, даже несмотря на наличие ХБП, сахарного диабета или застойной сердечной недостаточности.

2.3 Новые биомаркеры, ассоциированные с почечными канальцами

Одним из патофизиологических механизмов развития ОПП считается повреждение проксимальных почечных канальцев [62]. Нарушение функций проксимальных канальцев отражают несколько небольших белков, чем они и привлекли внимание исследователей в последние годы. Уромодулин (англ. Uromodulin или UMOD) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 95 кДа, положительно коррелирующий с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации и функцией канальцев. Pranav et al. [67] провели последующий анализ проспективного исследования, в котором приняли участие взрослые, перенесшие кардиохирургическое вмешательство. Они обнаружили, что у пациентов с более низким отношением уромодулина к креатинину вероятность развития ОПП была выше, чем у пациентов с более высоким отношением.  Michael et al.  [68] обнаружили, что у детей с самой низкой концентрацией UMOD в моче в предоперационном периоде был самый высокий риск развития ОПП, что подразумевает, что уровни UMOD в моче могут быть использованы для стратификации пациентов с высоким риском развития ОПП и, тем самым, появляется возможность минимизировать неблагоприятные исходы. Предполагается, что аполипопротеин М (англ. apolipoprotein M) мочи, демонстрирующий AUC 0,70 при уровне отсечения, равном 1,45 нмоль/л, может считаться биомаркером развития ОПП у детей, перенесших операцию на сердце [69]. Металлопротеиназа-7 матрицы (англ. Matrix metalloproteinase-7 или ММР-7), входящая в семейство цинксодержащих ферментов, локализуется в эпителии почечных канальцев. Достоверно отражая активность почечного Wnt/b-catenin, что индуцируется при ОПП, после повреждения почки MMP-7 выводится с мочой [63, 70]. Yang et al. [71] провели проспективное многоцентровое когортное исследование 323 детей и 398 взрослых, подвергнутых кардиохирургическим вмешательствам, и провели тестирование на диагностическую полезность MMP-7. Уровни ММР-7 в моче достигли пика в течение 6 ч, а у пациентов с тяжелой ОПП диагностическая ценность уровень ММР-7 в моче достигла AUC 0,81 (дети) и 0,76 (взрослые), что превосходит другие клинические модели и биомаркеры мочи (NGAL, IL-18 и [TIMP)-2] x [IGFBP-7]). Вышеуказанная молекула может быть использована в качестве неинвазивного биомаркера повреждения почек, но для дальнейшего подтверждения этого потенциала необходимо проделать дополнительные исследования.

3. Биомаркеры, не связанные с почечными канальцами

Снижение скорости клубочковой фильтрации приводит к электролитному дисбалансу, быстрому накоплению в крови уремических токсинов с последующей ацидемией и все это вместе способствует нарушению функции почек [72]. Внимание исследователей привлекла дисфункция клубочковой фильтрации при ОПП у взрослых [73]. Давно признано, что состояние клубочковой фильтрации тесно связано с потенциальной функцией почек и применяется для оценки восстановления функции почек после ОПП [74, 75]. Исследователи начали изучать взаимосвязь между дисфункцией клубочков и ОПП. Считается, что повышенные уровни молекулярных маркеров (альбумин в моче (мАлб), мочевая кислота (МК) и фосфор) связаны с нарушением функции почек. Проспективное обсервационное исследование, включившее в себя подростков, перенесших операцию по поводу врожденного порока сердца с АИК, показало, что мАлб является полезным маркером ОПП, как это определено критериями RIFLE [76]. Уровень Алб в моче, измеренный при поступлении в ОИТ, значительно различался у пациентов с ОПП и у пациентов без ОПП (13,5 против 6,0, соответственно). Последние данные свидетельствуют о том, что МК сыворотоки крови может играть важную роль в патогенезе ОПП (в дополнение к ее роли в процессе лизиса опухоли) [77].  Ahsan et al. [78] провели систематический анализ имеющихся данных и пришли к выводу, что уровень МК в сыворотке крови через 1 ч после операции способен прогнозировать последующее повышение уровней NGAL в моче или Скр, что подразумевает нарушение функции почек. Проспективное обсервационное исследование дополнительно изучило роль МК у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце. Уровень МК в сыворотке крови, измеренный через 24 часа после операции, имел больший AUROC, чем уровень NGAL в моче, демонстрируя полезность сывороточной МК для прогнозирования прогрессирования ОПП и необходимости в начале проведения ПЗТ [79]. Kaufeld et al. [80] подтвердили корреляцию между предоперационным уровнем МК в сыворотке и послеоперационным ОПП. Уровень МК в сыворотке крови, по-видимому, является независимым индикатором риска развития у пациентов ОПП. Исследователи также исследовали связь между сывороточным фосфором и ОПП. Было установлено, что AUROC для уровня фосфора в сыворотке крови через 24 часа составляет 0,84 с пороговым значением 6,4 мг/дл, что свидетельствует о его прогностической роли в качестве раннего показателя ОПП у кардиохирургических пациентов (дети) [81]. Кроме того, внимание исследователей привлекает почечный функциональный резерв (ПФР). Faeq et al. [74] обнаружили, что у взрослых с ПФР не выше, чем 15 мл/мин -1 1,73 мл -2, риск развития ОПП после операции на сердце увеличился почти в 12 раз. Если роль вышеупомянутых маркеров подтвердится в более крупных многоцентровых исследованиях, то врачи смогут принять профилактические меры на более ранней стадии. Необходимы дальнейшие клинические и проспективные когортные исследования для определения значимости этих маркеров.

4. Биомаркеры функции сердца 

Активация иммунной системы, симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не может не оказывать своего влияния на функцию сердца (кардиоренальные коннекторы) [72, 82]. На моделях животных, в контексте ОПП, секреция про- и антивоспалительных цитокинов в сочетании с нейтрофильной инфильтрацией в ответ на почечную ишемию и реперфузионное повреждение приводит к структурным и функциональным изменениям в клетках миокарда [83]. Активация СНС напрямую влияет на внутрипочечную гемодинамику и стимулирует высвобождение ангиотензина (Агт) II [84]. Повышенный уровень Агт II, способствуя апоптозу миоцитов сердца и активируя провоспалительные пути, модифицируют структуру миокарда [85, 86]. Такое «орган-орган» взаимодействие подразумевает, что маркеры, отражающие повреждение миокарда, могут также служить и предвестниками ОПП. Было обнаружено, что креатинкиназа-MB (КK-MB), показатель, отражающий степень тяжести основного заболевания сердца, связана с повышенным риском развития ОПП в послеоперационном периоде [87]. Анализ данных из исследования TRIBE-AKI показал прогностическую ценность измерения уровня КК-МВ в предоперационном периоде. У детей, у которых развился ОПП, средний уровень КК-МВ в предоперационном периоде был выше, чем в группах без ОПП (P <0,1). С AUROC 0,77 было подтверждено, что КK-MB обеспечивает хорошую дискриминацию и улучшает ре-классификацию [88]. Белок, связывающий жирные кислоты сердца (англ. heart fatty acid binding protein или H-FABP), принадлежащий к семейству высоко консервативных белков, широко экспрессируется в цитозоле клеток миокарда и может указывать на повреждение почек. Предоперационный уровень H-FABP предоставляет информацию о диагностике с относительно высоким AUC (0,7) у пациентов, перенесших операцию на сердце [88]. Jennifer et al. [89] сообщили, что как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде уровень H-FABP был связан со всеми стадиями ОПП. И даже после учета смешивающих факторов связи эти все еще оставались значительными. 

В качестве единственного маркера, независимо связанного с тяжелым ОПП,   N-персистерминальный прогормон мозгового натрийуретика (англ.N-tnd persistederminalprohormone of brain natriuretic или NT-proBNP) предсказывает плохой исход для пациента. Пациенты с очевидным повышением уровня NT-proBNP в течение 6 ч после операции имеют почти двадцатикратный риск летальности в течение одного года [90]. Полезность NT-proBNP для стратификации риска была исследована в мульти-маркерном исследовании, в котором оценивалась предоперационная оценка риска развития ОПП. Добавление NT-proBNP к клинической модели обеспечило постепенное увеличение прогностической ценности модели(AUROCs в диапазоне от 0,81 до 0,31), при этом 12% пациентов были правильно ре-классифицированы [91]. Было обнаружено, что уровень высокочувствительного тропонина T (англ. high-sensitivity troponin T или hsTnT) в условиях развития ОПП, вызванного хирургическим вмешательством на сердце, немедленно повышается и поддерживается на протяжении всего исследования [92]. Выполняя ретроспективное когортное исследование, William et al. [93] сообщили, что пациенты с обнаруживаемой пульсацией портального потока, скорее всего, будут страдать от повреждения почек, и предположили, что допплерография может быть полезным инструментом для выявления пациентов с высоким риском развития ОПП в условиях кардиогенной венозной гиперемии. Когортное исследование, построенное с контрольной группой, показало, что уровни Ang II в плазме снижались с течением времени в группах ОПП, но это снижение не достигало статистической значимости [94].

5. Биомаркеры воспаления 

Предполагается, что воспаление играет ключевую роль в патофизиологии ОПП и что окислительный стресс и гемолиз образуют дополнительные пути, усиливающие воспаление [95]. Аппарат искусственного кровообращения (АИК) считается виновником активации воспаления во время операции на сердце, что приводит к очевидному повышению уровня провоспалительных цитокинов [96]. Данные экспериментов показали, что почки, вероятно, страдают от дисфункции эндотелия, которая вызывается циркулирующими в крови цитокинами и активированными нейтрофилами [97]. Как уже показано в проведенных клинических исследованиях, повышение послеоперационных уровней провоспалительных цитокинов плазмы, таких как IL-18, IL-6, IL-10 и IL-8, связано с последующим развитием ОПП. Наиболее часто анализируемым воспалительным фактором в контексте ОПП является ИЛ-18, провоспалительный цитокин молекулярным весом 18 кДа, появляющийся в моче после ишемического повреждения канальцев. В результате анализа данных когортного исследования TRIBE были оценены прогностические значения пяти биомаркеров в моче в целях раннего выявления ОПП. Авторы сообщили, что повышенный уровень IL-18 через 0–6 ч после операции был независимым фактором риска увеличения шансов развития тяжелой ОПП (OR1,22) [98]. Chirag et al. [49] сообщили, что комбинация IL-18 и NGAL может улучшить стратификацию риска у пациентов с прогрессирующим ОПП. В проспективном пилотном исследовании, включающем в себя пациентов, перенесших TIVA, изменения уровней IL-18 в моче через 2, 4 и 12 ч после операции не достигли существенных различий после поправки на факторы риска, определённые the Society of Thoracic Surgeons [99]. Jason et al. [97] выполнили исследование данных TRIBE-AKI, включающих 106 детей (исключая младенцев в возрасте <10 месяцев), с целью оценки связи между уровнями IL-6 и IL-10 в плазме крови и развития ОПП. Результаты показали, что самый высокий уровень IL-6 в дооперационном периоде был связан с повышением шансов развития ОПП 2 — 3 стадии (OR 6,41) и более длительным пребыванием в стационаре. William et al. [100] подтвердили гипотезу о том, что концентрации IL-6 и IL-10 в плазме крови имеют свой потенциал в качестве биомаркеров периоперационных исходов, и опубликовали свои результаты в Журнале Американского общества нефрологов (the Journal ofthe American Society of Nephrology). При категоризации по тертилям повышенная экспрессия IL-6 показывает наличие сильной связи с риском развития ОПП в зависимости от уровня экспрессии (со вторым тертилем OR,1,61; с третьим тертилем, скорректированным по OR, 2,13). Взрослые пациенты с повышенными уровнями IL-10 в послеоперационном периоде имели увеличенный в два раза риск развития ОПП. Кроме того, Christina et al. [101] сообщили, что уровень IL-8 в предоперационном периоде и уровень фактора некроза опухоли в альфа-положении (TNF𝛼) могут идентифицировать людей с риском развития ОПП до изменения уровня Скр, показывая еще один потенциал для выявления ОПП на ранних стадиях в детской кардиохирургии.

Уровень хемотаксического белка-1 моноцитов (англ. monocyte chemotactic protein-1 или МСР1) в плазме заметно повышен после операций на сердце. Пациенты с ОПП, как правило, имеют более высокий уровень MCP1 и более высокий риск смерти в течение 3 лет наблюдения, чем пациенты без ОПП [102]. Moritz et al. [103] предложили добавить циркулирующий Galectin-3 в клиническую модель в целях улучшения дискриминационной способности. В проспективном исследовании, включающем младенцев и детей младшего возраста после ИК, сообщалось, что совместное использование времени ИК и уровня Gelsolin (GSN) в плазме через 6 часов после операции показали превосходную прогностическую ценность для прогнозирования развития ОПП [104]. Osama et al. [105] обнаружили заметное повышение уровня сывороточного белка 61, богатого цистеином, (англ. cysteine-rich protein 61 или CYR61), молекулы внеклеточного матрикса, широко распространенной в местах воспаления, у пациентов с более тяжелым повреждением почек. Charles et al. [106] сообщили, что дооперационный уровень фактора дифференцировки роста 15 (англ. growth differentiation factor 15 или GDF-15), цитокина с повышенным уровнем регуляции во время воспаления или окислительного стресса, улучшил способность прогнозировать летальность после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ). Аналогичный вывод был сделан в наблюдательном когортном исследовании (AUROC 0,75) [11]. Вышеуказанные воспалительные цитокины будут полезны для ранних терапевтических вмешательств и уменьшат медицинские расходы, если их полезность для выявления пациентов с высоким риском развития ОПП будет подтверждена.

6. Другие биомаркеры 

Фактор роста фибробластов 23 (англ. Fibroblast growth factor 23 или FGF23) — это гормон, полученный из костей, и этот гормон регулирует метаболизм фосфора и витамина D. Mark et al. [107] сообщили, что уровень C-терминального FGF23 увеличивается через 2 часа после реперфузии и остается повышенным через 24 часа после реперфузии у детей, перенесших кардиохирургические операции, но вот его прогностическая способность была изучена в другом исследовании, в котором было установлено, что AUC составляет 0,74. Более того, уровень FGF23 считается независимым предвестником послеоперационных осложнений. Результаты проспективного исследования показали, что более высокий циркулирующий уровень FGF23 в послеоперационном периоде повышает риск возникновения необходимости в проведении ПЗТ или смерти в больнице. Oded et al. [108] предложили для улучшения прогнозирования риска использовать FGF23 в комбинации с клиническими факторами.

Может играть свою роль в раннем выявлении ОПП еще и тип, и концентрация гемоглобина (Hb). Feng et al. [109] обнаружили, что фенотип 2-2 гаптоглобина показал хорошую прогностическую ценность для прогнозирования развития ОПП у пациентов с сахарным диабетом. Другое проспективное обсервационное когортное исследование изучило полезность определения уровня hepcidin-25 в моче в послеоперационном периоде в качестве диагностического инструмента и выявило, что его включение в прогностическую модель улучшило клиническое прогнозирование развития ОПП по сравнению с одной только клинической моделью [110]. Французский национальный регистр TAVI продемонстрировал потенциальную полезность предоперационной анемии в раннем выявлении ОПП [111]. Кроме того, послеоперационная анемия считается независимым индикатором риска. Исследователи, участвующие в испанском многоцентровом когортном исследовании [112], сообщили, что пациенты с уровнем послеоперационного гемоглобина (Hb) <19 г/дл имели тенденцию испытывать АОС-ОПП (OR 1.41) после корректировки на интраоперационное переливание эритроцитов. Снижение уровня гемоглобина после операции на сердце также способствовало увеличению продолжительности пребывания в стационаре [113]. Кроме того, в патофизиологии повреждения почек может играть свою роль метаболизм железа. Проспективная когорта определила, что, по сравнению с пациентами с низким уровнем каталитического железа, у пациентов с повышенным его уровнем в плазме крови были более высокие шансы на развитие ОПП и высокие риски неблагоприятных послеоперационных результатов [114].

Результаты исследования «случай-контроль», в которое были включены дети, перенесшие АКШ, показали, что интраоперационные низкие показатели почечной оксиметрии коррелируют с возникновением ОПП и могут превосходить NGAL и Скр [115]. Zhu et al. [116] предложил использовать мочевой катетер, установленный для мониторинга оксигенации почек, после того, как они обнаружили, что низкий уровень PO2 в моче независимо связан с развитием ОПП в послеоперационном периоде.  В качестве важного нового биомаркера недавние исследования предложили применять микроРНК-21 плазмы (miR-21), которая опосредует гломерулосклероз и апоптоз подоцитов. Luise et al. [117] сообщили, что низкий базовый уровень miR-21 (особенно <0,31) предсказывал развитие тяжелого ОПП с AUROC 0,701, что позволяет предположить, что miR-21 может быть использован в оценке риска. Arvin et al. [118] сообщили, что miR21 в моче, особенно когда уровень измеряется через 6 ч после операции, является более надежным биомаркером, чем уровень сывороточной miR-21. Для оценки митохондриальной ДНК мочи (англ. urinary mitochondrial DNA или UmtDNA), как маркера повреждения почек, были построены животные модели [119]. Если все это подтвердится клинической практикой, то мы оказываемся на пороге митохондриально-направленной терапии ОПП.

7. Выводы 

В результате появления за последние десятилетия протеомных технологий был достигнут большой прогресс в контексте раннего обнаружения АОС-ОПП. Диагностическая полезность биомаркеров, ассоциированных с почечными канальцами, таких как биомаркеры остановки клеточного цикла NGAL и G1, была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Биомаркеры сердечной функции и воспаления, по-видимому, являются теми индикаторами, которые помогают охарактеризовать патофизиологию заболевания. Другие биомаркеры показывают свой потенциал для улучшения стратификации риска. Несмотря на способность биомаркеров охарактеризовать причину развития и течение почечной недостаточности, индивидуальное использование биомаркеров должно быть подтверждено крупными многоцентровыми клиническими испытаниями.

References

[1] R. L. Mehta, E. A. Burdmann, J. Cerd´a et al., “Recognition and management of acute kidney injury in the International Society of Nephrology 0by25 Global Snapshot: a multinational cross-sectional study,” The Lancet, vol. 387, no. 10032, pp. 2017–2025, 2016.

[2] Y. Wang and R. Bellomo, “Cardiac surgery-associated acute kidney injury: Risk factors, pathophysiology and treatment,” Nature Reviews Nephrology, vol. 13, no. 11, pp. 697–711, 2017.

[3] L. Yang, G. Xing, L. Wang et al., “Acute kidney injury in China: a cross-sectional survey,” Lancet, vol. 386, no. 10002, pp. 14651471, 2015.

[4] W. A. Olowu, A. Niang, C. Osafo et al., “Outcomes of acute kidney injury in children and adults in sub-Saharan Africa: a systematic review,” The Lancet Global Health, vol. 4, no. 4, pp. e242–e250, 2016.

[5] J. Bouchard and R. L. Mehta, “Acute kidney injury in western countries,” Kidney Diseases, vol. 2, no. 3, pp. 103–110, 2016.

[6] R. L. Mehta, J. Cerd´a, E. A. Burdmann et al., “International society of nephrology’s 0 by 25 initiative for acute kidney injury (zero preventable deaths by 2025): a human rights case for nephrology,” The Lancet, vol. 385, no. 9987, pp. 2616–2643, 2015.

[7] S. Sawhney and S. D. Fraser, “Epidemiology of AKI: utilizing large databases to determine the burden of AKI,” Advances in Chronic Kidney Disease, vol. 24, no. 4, pp. 194–204, 2017.

[8] S. Bell, V. C. Ross, K. A. Zealley, F. Millar, and C. Isles, “Management of post-operative acute kidney injury,” QJM, vol. 110, no. 11, pp. 695–700, 2017.

[9] V. Jha, M. Arici, A. J. Collins et al., “Understanding kidney care needs and implementation strategies in low- and middle-income countries: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference,” in Proceedings of the KDIGO Controversies Conference. Kidney international, vol. 90(6), pp. 1164–1174, 2016.

[10] A. J. P. Lewington, J. Cerd´a, and R. L. Mehta, “Raising awareness of acute kidney injury: a global perspective of a silent killer,” Kidney International, vol. 84, no. 3, pp. 457–467, 2013.

[11] D. Y. Fuhrman and J. A. Kellum, “Epidemiology and pathophysiology of cardiac surgery-associated acute kidney injury,” Current Opinion in Anaesthesiology, vol. 30, no. 1, pp. 60–65, 2017.

[12] C. R. Parikh and S. G. Mansour, “Perspective on clinical application of biomarkers in AKI,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 28, no. 6, pp. 1677–1685, 2017.

[13] R. Bellomo, C. Ronco, J. A. Kellum, R. L. Mehta, and P. Palevsky, “Acute renal failure—definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group,” Critical Care, vol. 8, no. 4, pp. R204–R212, 2004.

[14] R. L. Mehta, J. A. Kellum, S. V. Shah et al., “Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury,” Critical Care, vol. 11, no. 2, article R31, 2007.

[15] A. Khwaja, “KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury,” Nephron Clinical Practice, vol. 120, no. 4, pp. c179–c184, 2012.

[16] M. Meersch and A. Zarbock, “Prevention of cardiac surgeryassociated acute kidney injury,” Current Opinion in Anaesthesiology, vol. 30, no. 1, pp. 76–83, 2017.

[17] J. Koeze, F. Keus, W. Dieperink, I. C. C. Van der Horst, J. G. Zijlstra, and M. Van Meurs, “Incidence, timing and outcome of AKI in critically ill patients varies with the definition used and the addition of urine output criteria,” BMC Nephrology, vol. 18, no. 1, article 70, 2017.

[18] M. E. Thomas, C. Blaine, A. Dawnay et al., “The definition of acute kidney injury and its use in practice,” Kidney International, vol. 87, no. 1, pp. 62–73, 2015.

[19] J. B. O’Neal, A. D. Shaw, and F. T. Billings, “Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions,” Critical Care, vol. 20, no. 1, p. 187, 2016.

[20] M. Ostermann, “Diagnosis of acute kidney injury,” Current Opinion in Critical Care, vol. 20, no. 6, pp. 581–587, 2014.

[21] M. E. Wasung, L. S. Chawla, and M. Madero, “Biomarkers of renal function, which and when?” Clinica Chimica Acta, vol. 438, pp. 350–357, 2015.

[22] A. Bouquegneau, J. Krzesinski, P. Delanaye, and E. Cavalier, “Biomarkers and physiopathology in the cardiorenal syndrome,” Clinica Chimica Acta, vol. 443, pp. 100–107, 2015.

[23] W. Shang and Z. Wang, “The update of NGAL in acute kidney injury,” Current Protein & Peptide Science, vol. 18, no. 12, pp. 1211–1217, 2017.

[24] S. T. Chew and N. C. Hwang, “Acute kidney injury after cardiac surgery: a narrative review of the literature,” Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 33, no. 4, pp. 11221138, 2019.

[25] J. M˚artensson and R. Bellomo, “The rise and fall of NGAL in acute kidney injury,” Blood Purification, vol. 37, no. 4, pp. 304310, 2014.

[26] P. Devarajan, “Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a new marker of kidney disease,” Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation, vol. 68, no. 241, pp. 89–94, 2008.

[27] E. D. Siew, L. B. Ware, and T. A. Ikizler, “Biological markers of acute kidney injury,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 22, no. 5, pp. 810–820, 2011.

[28] J. Mishra, C. Dent, R. Tarabishi et al., “Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery,” The Lancet, vol. 365, no. 9466, pp. 1231–1238, 2005.

[29] F. Zhou, Q. Luo, L. Wang, and L. Han, “Diagnostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin for early diagnosis of cardiac surgery-associated acute kidney injury: A metaanalysis,” European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, vol. 49, no. 3, pp. 746–755, 2016.

[30] T. Moriyama, S. Hagihara, T. Shiramomo, M. Nagaoka,S. Iwakawa, and Y. Kanmura, “Comparison of three early biomarkers for acute kidney injury after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass,” Journal of Intensive Care, vol. 4, no. 41, 2016.

[31] N. Fanning, S. Galvin, R. Parke, J. Gilroy, R. Bellomo, and S. McGuinness, “A prospective study of the timing and accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels in predicting acute kidney injury in high-risk cardiac surgery patients,” Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 30, no. 1, pp. 76–81, 2016.

[32] K. M. Tecson, E. Erhardtsen, P. M. Eriksen et al., “Optimal cut points of plasma and urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin for the prediction of acute kidney injury among critically ill adults: Retrospective determination and clinical validation of a prospective multicentre study,” BMJ Open, vol. 7, no. 7, Article ID e016028, 2017.

[33] E. Bignami, E. Frati, R. Meroni et al., “Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin time course during cardiac surgery, ” Annals of Cardiac Anaesthesia, vol. 18, no. 1, pp. 39–44, 2015.

[34] G. Introcaso, M. Nafi, A. Bonomi et al., “Improvement of neutrophil gelatinase-associated lipocalin sensitivity and specificity by two plasma measurements in predicting acute kidney injury after cardiac surgery,” Biochemia Medica, vol. 28, no. 3, Article ID 030701, 2018.

[35] C. M. Park, J. S. Kim, H. Moon et al., “Usefulness of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an early marker of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass in Korean cardiac patients: A prospective observational study,” Clinical Biochemistry, vol. 48, no. 1-2, pp. 44–49, 2015.

[36] M. Kanchi, R. Manjunath, J. Massen, L. Vincent, and K. Belani, “Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker for predicting acute kidney injury during off-pump coronary artery bypass grafting,” Annals of Cardiac Anaesthesia, vol. 20, no. 3, pp. 297–302, 2017.

[37] C. Albert, A. Albert, J. Kube et al., “Urinary biomarkers may provide prognostic information for subclinical acute kidney injury after cardiac surgery,” The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, vol. 155, no. 6, pp. 2441–2452.e13, 2018.

[38] J. Biernawska, J. Bober, K. Kotfis, A. Bogacka, E. Barnik, and M. Zukowski, “Cardiac surgery related cardio-renal syndrome assessed by conventional and novel biomarkers – under or overestimated diagnosis?” Archives of Medical Science, vol. 5, pp. 1111–1120, 2017.

[39] S. Herget-Rosenthal, J. Metzger, A. Albalat, V. Bitsika, and H.Mischak, “Proteomic biomarkers for the early detection of acute kidney injury,” Prilozi, vol. 33, no. 1, pp. 27–48, 2012.

[40] O. Arun, G. Celik, B. Oc et al., “Renal effects of coronary artery bypass graft surgery in diabetic and non-diabetic patients: a study with urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and serum Cystatin C,” Kidney and Blood Pressure Research, vol. 40, no. 2, pp. 141–152, 2015.

[41] R. K. Basu, H. R. Wong, C. D. Krawczeski et al., “Combining functional and tubular damage biomarkers improves diagnostic precision for acute kidney injury after cardiac surgery,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, no. 25, pp. 27532762, 2014.

[42] S. M. Elmedany, S. S. Naga, R. Elsharkawy, R. S. Mahrous, and A.I. Elnaggar, “Novel urinary biomarkers and the early detection of acute kidney injury after open cardiac surgeries,” Journal of Critical Care, vol. 40, pp. 171–177, 2017.

[43] J. De Loor, I. Herck, K. Francois et al., “Diagnosis of cardiac surgery-associated acute kidney injury: differential roles of creatinine, chitinase 3-like protein 1 and neutrophil gelatinaseassociated lipocalin: a prospective cohort study,” Annals of Intensive Care, vol. 7, no. 1, p. 24, 2017.

[44] D. R. McIlroy, D. Farkas, K. Pan, J. W. Pickering, and H. T. Lee, “Combining novel renal injury markers with delta serum creatinine early after cardiac surgery and risk-stratification for serious adverse outcomes: an exploratory analysis,” Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 32, no. 5, pp. 21902200, 2018.

[45] G. Schley, C. K¨oberle, E. Manuilova et al., “Comparison of plasma and urine biomarker performance in acute kidney injury,” PLoS ONE, vol. 10, no. 12, p. e0145042, 2015.

[46] J. R. Prowle, P. Calzavacca, E. Licari et al., “Combination of biomarkers for diagnosis of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass,” Renal Failure, vol. 37, no. 3, pp. 408–416, 2015.

[47] A. Meisner, K. F. Kerr, H. Thiessen-Philbrook, S. G. Coca, and C. R. Parikh, “Methodological issues in current practice may lead to bias in the development of biomarker combinations for predicting acute kidney injury,” Kidney International, vol. 89, no. 2, pp. 429–438, 2016.

[48] H. R. H. De Geus, C. Ronco, M. Haase, L. Jacob, A. Lewington, and J.-L. Vincent, “The cardiac surgery-associated neutrophil gelatinase-associated lipocalin (CSA-NGAL) score: A potential tool to monitor acute tubular damage,” The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, vol. 151, no. 6, pp. 1476–1481, 2016.

[49] C. R. Parikh, D. G. Moledina, S. G. Coca, H. R. ThiessenPhilbrook, and A. X. Garg, “Application of new acute kidney injury biomarkers in human randomized controlled trials,” Kidney International, vol. 89, no. 6, pp. 1372–1379, 2016.

[50] L. M. Ortega and M. Heung, “The use of cell cycle arrest biomarkers in the early detection of acute kidney injury. Is this the new renal troponin?” Nefrolog´ıa, vol. 38, no. 4, pp. 361–367, 2018.

[51] W. Vandenberghe, J. De Loor, and E. A. Hoste, “Diagnosis of cardiac surgery-associated acute kidney injury from functional to damage biomarkers,” Current Opinion in Anaesthesiology, vol. 30, no. 1, pp. 66–75, 2017.

[52] F. Dusse, M. Edayadiyil-Dudasova, M. Thielmann et al., “Early prediction of acute kidney injury after transapical and transaortic aortic valve implantation with urinary G1 cell cycle arrest biomarkers,” BMC Anesthesiology, vol. 16, p. 76, 2016.

[53] A. J. Wetz, E. M. Richardt, S. Wand et al., “Quantification of urinary TIMP-2 and IGFBP-7: An adequate diagnostic test to predict acute kidney injury after cardiac surgery?” Critical Care, vol. 19, no. 1, 2015.

[54] T. Finge, S. Bertran, C. Roger et al., “Interest of Urinary [TIMP-2] × [IGFBP-7] for Predicting the Occurrence of Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery: A Gray Zone Approach,” Anesthesia & Analgesia, vol. 125, no. 3, pp. 762–769, 2017.

[55] C. Levante, F. Ferrari, C. Manenti et al., “Routine adoption of TIMP2 and IGFBP7 biomarkers in cardiac surgery for early identification of acute kidney injury,” The International Journal of Artificial Organs, vol. 40, no. 12, pp. 714–718, 2017.

[56] J. J. Cummings, A. D. Shaw, J. Shi, M. G. Lopez, J. B. O’Neal, and F. T. Billings, “Intraoperative prediction of cardiac surgery–associated acute kidney injury using urinary biomarkers of cell cycle arrest,” The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, vol. 157, no. 4, pp. 1545–1553.e5, 2019.

[57] T. Mayer, D. Bolliger, M. Scholz et al., “Urine biomarkers of tubular renal cell damage for the prediction of acute kidney injury after cardiac surgery—a pilot study,” Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 31, no. 6, pp. 2072–2079, 2017.

[58] K. Pilarczyk, M. Edayadiyil-Dudasova, D. Wendt et al., “Urinary [TIMP-2]*[IGFBP7] for early prediction of acute kidney injury after coronary artery bypass surgery,” Annals of Intensive Care, vol. 5, no. 1, article 50, 2015.

[59] Y. Wang, Z. Zou, J. Jin et al., “Urinary TIMP-2 and IGFBP7 for the prediction of acute kidney injury following cardiac surgery,” BMC Nephrology, vol. 18, no. 1, article 177, 2017.

[60] K. M. Gist, S. L. Goldstein, J. Wrona et al., “Kinetics of the cell cycle arrest biomarkers (TIMP-2*IGFBP-7) for prediction of acute kidney injury in infants after cardiac surgery,” Pediatric Nephrology, vol. 32, no. 9, pp. 1611–1619, 2017.

[61] J. L. Jefferies and P. Devarajan, “Early detection of acute kidney injury after pediatric cardiac surgery,” Progress in Pediatric Cardiology, vol. 41, pp. 9–16, 2016.

[62] B. M. Beker, M. G. Corleto, C. Fieiras, and C. G. Musso, “Novel acute kidney injury biomarkers: their characteristics, utility and concerns,” International Urology and Nephrology, vol. 50, no. 4, pp. 705–713, 2018.

[63] M. Meersch, C. Schmidt, H. Van Aken et al., “Validation of cellcycle arrest biomarkers for acute kidney injury after pediatric cardiac surgery,” PLoS ONE, vol. 9, no. 10, Article ID e110865, 2014.

[64] H. Jia, L. Huang, Y. Zheng, and W. Li, “Prognostic value of cell cycle arrest biomarkers in patients at high risk for acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis,” Nephrology, vol. 22, no. 11, pp. 831–837, 2017.

[65] I. Gocze, M. Koch, P. Renner et al., “Urinary biomarkers TIMP2 and IGFBP7 early predict acute kidney injury after major surgery,” PLoS ONE, vol. 10, no. 3, p. e0120863, 2015.

[66] M. Heung, L. M. Ortega, L. S. Chawla et al., “Common chronic conditions do not affect performance of cell cycle arrest biomarkers for risk stratification of acute kidney injury,” Nephrology Dialysis Transplantation , vol. 31, no. 10, pp. 16331640, 2016.

[67] P. S. Garimella, B. L. Jaber, H. Tighiouart et al., “Association of preoperative urinary uromodulin with aki after cardiac surgery,” Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, no. 1, pp. 10–18, 2017.

[68] M. R. Bennett, O. Pyles, Q. Ma, and P. Devarajan, “Preoperative levels of urinary uromodulin predict acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass surgery,” Pediatric Nephrology, vol. 33, no. 3, pp. 521–526, 2018.

[69] E. M. Madsen Svarrer, H. Ø. Andersen, M. Helvind et al., “Urinary apolipoprotein M as a biomarker of acute kidney injury in children undergoing heart surgery,” Biomarkers in Medicine, vol. 10, no. 1, pp. 81–93, 2016.

[70] D. Zhou, Y. Li, L. Lin, L. Zhou, P. Igarashi, and Y. Liu, “Tubulespecific ablation of endogenous Β-catenin aggravates acute kidney injury in mice,” Kidney International, vol. 82, no. 5, pp. 537–547, 2012.

[71] X. Yang, C. Chen, S. Teng et al., “Urinary Matrix metalloproteinase-7 predicts severe AKI and poor outcomes after cardiac surgery,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 28, no. 11, pp. 3373–3382, 2017.

[72] L. Di Lullo, A. Bellasi, D. Russo, M. Cozzolino, and C. Ronco, “Cardiorenal acute kidney injury: Epidemiology, presentation, causes, pathophysiology and treatment,” International Journal of Cardiology, vol. 227, pp. 143–150, 2017.

[73] A. S. Levey, C. Becker, and L. A. Inker, “Glomerular filtration rate and albuminuria for detection and staging of acute and chronic kidney disease in adults: a systematic review,” The Journal of the American Medical Association, vol. 313, no. 8, pp. 837–846, 2015.

[74] F. Husain-Syed, F. Ferrari, A. Sharma et al., “Preoperative Renal functional reserve predicts risk of acute kidney injury after cardiac operation,” The Annals of Thoracic Surgery, vol. 105, no. 4, pp. 1094–1101, 2018.

[75] F. Husain-Syed, F. Ferrari, A. Sharma et al., “Persistent decrease of renal functional reserve in patients after cardiac surgery-associated acute kidney injury despite clinical recovery,” Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 34, no. 2, 2018.

[76] K. Sugimoto, Y. Toda, T. Iwasaki et al., “Urinary Albumin Levels Predict Development of Acute Kidney Injury After Pediatric Cardiac Surgery: A Prospective Observational Study,” Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 30, no. 1, pp. 6468, 2016.

[77] S. A. Fathallah-Shaykh and M. T. Cramer, “Uric acid and the kidney,” Pediatric Nephrology, vol. 29, no. 6, pp. 999–1008, 2014.

[78] A. A. Ejaz, K. F. Alquadan, B. Dass, M. Shimada, M. Kanbay, and R. J. Johnson, “Effects of serum uric acid on estimated GFR in cardiac surgery patients: a pilot study,” American Journal of Nephrology, vol. 42, no. 6, pp. 402–409, 2016.

[79] A. Gaipov, Y. Solak, K. Turkmen et al., “Serum uric acid may predict development of progressive acute kidney injury after open heart surgery,” Renal Failure, vol. 37, no. 1, pp. 96–102, 2015.

[80] T. Kaufeld, K. A. Foerster, T. Schilling et al., “Preoperative serum uric acid predicts incident acute kidney injury following cardiac surgery,” BMC Nephrology, vol. 19, no. 1, article 161, 2018.

[81] V. Burra, P. Nagaraja, N. Singh, V. Prabhakar, and N. Manjunatha, “Early prediction of acute kidney injury using serum phosphorus as a biomarker in pediatric cardiac surgical patients,” Annals of Cardiac Anaesthesia, vol. 21, no. 4, pp. 455459, 2018.

[82] L. G. Bongartz, M. J. Cramer, P. A. Doevendans, J. A. Joles, and B. Braam, “The severe cardiorenal syndrome: ‘guyton revisited’,” European Heart Journal, vol. 26, no. 1, pp. 11–17, 2005.

[83] D. Bryant, L. Becker, J. Richardson et al., “Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-𝛼,” Circulation, vol. 97, no. 14, pp. 1375–1381, 1998.

[84] G. Jackson, C. R. Gibbs, M. K. Davies, and G. Y. H. Lip, “Pathophysiology,” British Medical Journal, vol. 320, no. 7228, pp. 167–170, 2000.

[85] H. N. Li, J. Suzuki, E. Bayna et al., “Lipopolysaccharide induces apoptosis in adult rat ventricular myocytes via cardiac AT1 receptors,” American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, vol. 283, no. 2, pp. H461–H467, 2002.

[86] S. H. Ba Aqeel, A. Sanchez, and D. Batlle, “Angiotensinogen as a biomarker of acute kidney injury,” Clinical Kidney Journal, vol. 10, no. 6, pp. 759–768, 2017.

[87] C. Ortega-Loubon, M. Fern´andez-Molina, Y. CarrascalHinojal, and E. Fulquet-Carreras, “Cardiac surgery-associated acute kidney injury,” Annals of Cardiac Anaesthesia, vol. 19, no. 4, pp. 687–698, 2016.

[88] E. M. Bucholz, R. P. Whitlock, M. Zappitelli et al., “Cardiac biomarkers and acute kidney injury after cardiac surgery,” Pediatrics, vol. 135, no. 4, pp. e945–e956, 2015.

[89] J. A. Schaub, A. X. Garg, S. G. Coca et al., “Perioperative hearttype fatty acid binding protein is associated with acute kidney injury after cardiac surgery,” Kidney International, vol. 88, no. 3, pp. 576–583, 2015.

[90] E. P. Belley-Cˆot´e, C. R. Parikh, C. R. Shortt et al., “Association of cardiac biomarkers with acute kidney injury after cardiac surgery: A multicenter cohort study,” The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, vol. 152, no. 1, pp. 245–251.e4, 2016.

[91] T. B. Enger, H. Pleym, R. Stenseth, G. Greiff, A. Wahba, and V. Videm, “A preoperative multimarker approach to evaluate acute kidney injury after cardiac surgery,” Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 31, no. 3, pp. 837–846, 2017.

[92] A. S. Omar, K. Mahmoud, S. Hanoura et al., “Acute kidney injury induces high-sensitivity troponin measurement change after cardiac surgery,” BMC Anesthesiology, vol. 17, no. 1, article 15, 2017.

[93] W. Beaubien-Souligny, R. Eljaiek, A. Fortier et al., “The association between pulsatile portal flow and acute kidney injury after cardiac surgery: a retrospective cohort study,” Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 32, no. 4, pp. 17801787, 2018.

[94] R. M. Jongman, J. Van Klarenbosch, G. Molema et al., “Angiopoietin/Tie2 dysbalance is associated with acute kidney injury after cardiac surgery assisted by cardiopulmonary bypass,” PLoS ONE, vol. 10, no. 8, Article ID e0136205, 2015.

[95] A. M. Gaffney and R. N. Sladen, “Acute kidney injury in cardiac surgery,” Current Opinion in Anaesthesiology, vol. 28, no. 1, pp. 50–59, 2015.

[96] R. H. Thiele, J. M. Isbell, and M. H. Rosner, “AKI associated with cardiac surgery,” Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 10, no. 3, pp. 500–514, 2015.

[97] J. H. Greenberg, R. Whitlock, W. R. Zhang et al., “Interleukin6 and interleukin-10 as acute kidney injury biomarkers in pediatric cardiac surgery,” Pediatric Nephrology, vol. 30, no. 9, pp. 1519–1527, 2015.

[98] S. G. Coca, G. N. Nadkarni, A. X. Garg et al., “First postoperative urinary kidney injury biomarkers and association with the duration of aki in the TRIBE-AKI cohort,” PLoS One, vol. 11, no. 8, Article ID e0161098, 2016.

[99] M. Arsalan, E. Ungchusri, R. Farkas et al., “Novel renal biomarker evaluation for early detection of acute kidney injury after transcatheter aortic valve implantation,” Baylor University Medical Center Proceedings, vol. 31, no. 2, pp. 171–176, 2018.

[100] W. R. Zhang, A. X. Garg, S. G. Coca et al., “Plasma IL-6 and IL-10 concentrations predict AKI and long-term mortality in adults after cardiac surgery,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 26, no. 12, pp. 3123–3132, 2015.

[101] C. A. de Fontnouvelle, J. H. Greenberg, H. R. ThiessenPhilbrook et al., “Interleukin-8 and tumor necrosis factor predict acute kidney injury after pediatric cardiac surgery,” The Annals of Thoracic Surgery, vol. 104, no. 6, pp. 2072–2079, 2017.

[102] D. G. Moledina, S. Isguven, E. McArthur et al., “Plasma monocyte chemotactic protein-1 is associated with acute kidney injury and death after cardiac operations,” The Annals of Thoracic Surgery, vol. 104, no. 2, pp. 613–620, 2017.

[103] M. Wyler Von Ballmoos, D. S. Likosky, M. Rezaee et al., “Elevated preoperative Galectin-3 is associated with acute kidney injury after cardiac surgery,” BMC Nephrology, vol. 19, no. 1, article 280, 2018.

[104] O. F. Mosa, M. Skitek, J. M. Kalisnik, and A. Jerin, “Evaluation of serum cysteine-rich protein 61 and cystatin C levels for assessment of acute kidney injury after cardiac surgery,” Renal Failure, vol. 38, no. 5, pp. 699–705, 2016.

[105] C. Guenancia, A. Kahli, G. Laurent et al., “Pre-operative growth differentiation factor 15 as a novel biomarker of acute kidney injury after cardiac bypass surgery,” International Journal of Cardiology, vol. 197, pp. 66–71, 2015.

[106] M. Heringlake, E. I. Charitos, K. Erber, A. E. Berggreen, H. Heinze, and H. Paarmann, “Preoperative plasma growthdifferentiation factor-15 for prediction of acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery,” Critical Care, vol. 20, no. 1, article 317, 2016.

[107] O. Volovelsky, K. M. Gist, T. C. Terrell et al., “Early postoperative measurement of fibroblast growth factor 23 predicts severe acute kidney injury in infants after cardiac surgery,” Clinical Nephrology, vol. 90, no. 3, pp. 165–171, 2018.

[108] O. Volovelsky, T. C. Terrell, H. Swain, M. R. Bennett, D. S. Cooper, and S. L. Goldstein, “Pre-operative level of FGF23 predicts severe acute kidney injury after heart surgery in children,” Pediatric Nephrology, vol. 33, no. 12, pp. 2363–2370, 2018.

[109] C. Feng, B. I. Naik, W. Xin et al., “Haptoglobin 2-2 phenotype is associated with increased acute kidney injury after elective cardiac surgery in patients with diabetes mellitus,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 10, 2017.

[110] N. Choi, C. Rigatto, M. Zappitelli et al., “Urinary hepcidin-25 is elevated in patients that avoid acute kidney injury following cardiac surgery,” Canadian Journal of Kidney Health and Disease, vol. 5, 2018.

[111] T. Arai, M.-C. Morice, S. A. O’Connor et al., “Impact of pre- and post-procedural anemia on the incidence of acute kidney injury and 1-year mortality in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation (from the French Aortic National CoreValve and Edwards 2 [FRANCE 2] Registry),” Catheterization and Cardiovascular Interventions, vol. 85, no. 7, pp. 1231–1239, 2015.

[112] P. Duque-Sosa, D. Mart´ınez-Urbistondo, G. Echarri et al., “Perioperative hemoglobin area under the curve is an independent predictor of renal failure after cardiac surgery. Results from a Spanish multicenter retrospective cohort study,” PLoS ONE, vol. 12, no. 2, p. e0172021, 2017.

[113] S. C. Mitchell, A. Vinnakota, S. V. Deo et al., “Relationship between intraoperative serum lactate and hemoglobin levels on postoperative renal function in patients undergoing elective cardiac surgery,” Journal of Cardiac Surgery, vol. 33, no. 6, pp. 316–321, 2018.

[114] D. E. Leaf, M. Rajapurkar, S. S. Lele et al., “Increased plasma catalytic iron in patients may mediate acute kidney injury and death following cardiac surgery,” Kidney International, vol. 87, no. 5, pp. 1046–1054, 2015.

[115] B. Ruf, V. Bonelli, G. Balling et al., “Intraoperative renal nearinfrared spectroscopy indicates developing acute kidney injury in infants undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a case–control study,” Critical Care, vol. 19, no. 1, p. 27, 2015.

[116] M. Z. L. Zhu, A. Martin, A. D. Cochrane et al., “Urinary hypoxia: an intraoperative marker of risk of cardiac surgery-associated acute kidney injury,” Nephrology, Dialysis, Transplantation, 2018.

[117] L. Gaede, C. Liebetrau, J. Blumenstein et al., “Plasma microRNA-21 for the early prediction of acute kidney injury in patients undergoing major cardiac surgery,” Nephrology Dialysis Transplantation , vol. 31, no. 5, pp. 760–766, 2016.

[118] P. Arvin, H. R. Samimagham, H. Montazerghaem, M. Khayatian, H. Mahboobi, and F. Ghadiri Soufi, “Early detection of cardiac surgery-associated acute kidney injury by microRNA21,” Bratislava Medical Journal, vol. 118, no. 10, pp. 626–631, 2017.

[119] R. M. Whitaker, L. J. Stallons, J. E. Kneff et al., “Urinary mitochondrial DNA is a biomarker of mitochondrial disruption and renal dysfunction in acute kidney injury,” Kidney International, vol. 88, no. 6, pp. 1336–1344, 2015.